【摘 要】
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背景与目的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病,发病机制仍不明确。由促炎细胞因子介导的持续肝脏炎症是决定MAFLD发展的关键环节,而趋化因子是促炎性细胞因子的重要成员之一。新近研究表明,Treg/Th17失衡在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发生发展中起重要作用,且二者的分化受多种细胞因子的调控。本项目拟通过体内外研究证实MIG/CXCL9与MAFLD的关系;验证MIG/CX
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背景与目的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病,发病机制仍不明确。由促炎细胞因子介导的持续肝脏炎症是决定MAFLD发展的关键环节,而趋化因子是促炎性细胞因子的重要成员之一。新近研究表明,Treg/Th17失衡在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发生发展中起重要作用,且二者的分化受多种细胞因子的调控。本项目拟通过体内外研究证实MIG/CXCL9与MAFLD的关系;验证MIG/CXCL9通过诱导Treg/Th17失衡促进MAFLD的进展;阐明MIG/CXCL9在MAFLD中的作用以及分子机制,以期为MAFLD早期干预寻找到潜在靶点。方法（1）通过蛋氨酸-胆碱缺乏饮食构建MASH小鼠模型;（2）通过ELISA、RT-q PCR、western blot、IHC等检测健康对照组与MASH患者、正常饮食组（对照组）与MCD饮食组（实验组）小鼠血清及肝组织MIG/CXCL9的表达情况;（3）通过流式细胞术检测对照组与实验组小鼠Treg、Th17细胞的比例;（4）通过尾静脉注射低表达腺相关病毒使MIG/CXCL9在小鼠体内低表达,研究MIG/CXCL9对MASH发生的作用,以及MIG/CXCL9对小鼠体内Treg、Th17细胞比例的影响;（5）提取小鼠脾脏CD4+T细胞进行体外培养及诱导分化,研究MIG/CXCL9对Treg、Th17分化及增殖的作用;（6）通过western blot检测小鼠模型肝组织以及体外培养细胞中通路蛋白的表达情况;（7）在体外培养细胞中加入MIG/CXCL9重组蛋白及JNK抑制剂,研究MIG/CXCL9对Treg、Th17分化的作用机制。结果（1）MIG/CXCL9在MASH患者和MASH小鼠实验组的血清及肝组织中表达升高;（2）MASH小鼠实验组中Treg细胞减少,Th17细胞增多,Treg/Th17比值明显降低;（3）通过尾静脉注射低表达病毒使MIG/CXCL9在小鼠体内稳定低表达,相比于注射病毒载体组,注射MIG/CXCL9低表达病毒组小鼠的肝脏脂肪变、炎症细胞浸润及肝损伤程度减轻,Treg细胞增多,Th17细胞减少,Treg/Th17比值升高;（4）CD4+T细胞体外培养及诱导分化实验显示,加入MIG/CXCL9重组蛋白后,Treg细胞分化减少,Th17细胞分化增多,且呈浓度依赖性;通过增殖实验发现,MIG/CXCL9能促进Th17细胞的增殖,但是对Treg细胞的增殖无明显作用;（5）MIG/CXCL9低表达后,小鼠肝脏中JNK蛋白的磷酸化水平明显降低;（6）体外实验加入MIG/CXCL9重组蛋白后,Treg细胞中JNK磷酸化水平降低,而Th17细胞相反;（7）体外实验同时加入MIG/CXCL9重组蛋白及JNK蛋白抑制剂后,MIG/CXCL9的作用被放大或中和,即Treg细胞分化减少,Th17细胞分化减少。结论MIG/CXCL9在MASH患者和小鼠中表达升高,MIG/CXCL9可能通过JNK通路诱导Treg/Th17失衡,加重MASH的进展,有望成为MASH的早期干预靶点。
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