磷酸奥司他韦(商品名：达菲)是神经氨酸酶抑制剂,广泛用于A型和B型流行性感冒的预防与治疗。考虑到莽草酸与磷酸奥司他韦结构的相似性,本文以廉价易得的莽草酸为起始原料,设计并完成了6条全新的磷酸奥司他韦合成路线,并对每步的反应条件、收率、后处理等进行了优化。这些合成路线的主要特点是利用莽草酸骨架中“烯丙位的活泼性”,高化学选择性和区域选择性地引入各种官能团,完成磷酸奥司他韦的合成。(1)合成路线一：莽草酸经13步反应,以40%总收率得到磷酸奥司他韦,其特点是使用分子量较小的保护基,经高区域选择性的叠氮取代和3-戊醇开环分别引入含氮官能团及3-戊醇基。此合成路线所用试剂均是廉价易得,反应条件温和,易于操作,每步收率较高。(2)合成路线二：同样经高区域选择性的叠氮取代和3-戊醇开环分别引入含氮官能团及3-戊醇基,但避免了保护基的使用。合成路线二不但兼具合成路线一的优点,而且避免了大量保护基的使用,将反应步骤从原来的13步精简到8步,总收率从原来的40%提高到47%。此合成路线生产成本较低,符合原子经济性原则。(3)合成路线三：莽草酸经9步反应,以39%的总收率得到磷酸奥司他韦,其关键步骤是环状亚硫酸酯的高区域选择性叠氮开环以及分子内Mitsunobu反应。此合成路线巧妙地利用氮丙啶化合物的水溶性,使其与副产物三苯氧膦分离,克服了合成路线一和二邻位OMs协助的Staudinger反应产生的三苯氧膦难分离的困难。(4)合成路线四：莽草酸经11步反应,以55%的总收率得到磷酸奥司他韦,其关键步骤是环状亚硫酸酯高区域选择性的开环以及邻位环氧协助的Staudinger反应合成氮丙啶化合物。此合成路线不但兼具合成路线三的优点,而且大大提高了总收率。另外,这条合成路线还可以在C-5位引入各种官能团,可以用来制备各种磷酸奥司他韦的衍生物。(5)合成路线五：利用Roche公司合成路线中环氧关键中间体Ⅲ-66为起始原料(莽草酸经6步反应,以65%总收率制得),经5步反应,以65%总收率得到磷酸奥司他韦。其关键步骤是BF3·OEt2催化乙腈对环氧化合物高区域选择性开环和双烯丙基胺对氮丙啶化合物高区域选择性开环。此合成路线不仅避免了易爆的叠氮钠的使用以及各种叠氮中间体,而且从根本上解决了从叠氮还原产生大量的三苯氧膦给后处理带来的困难。此外,此合成路线也可以用来合成各种C-5位磷酸奥司他韦衍生物。(6)合成路线六：莽草酸经11步反应,以48%的总收率得到磷酸奥司他韦,其关键步骤为莽草酸乙酯高区域选择性氯代和烯丙基胺对环氧化合物区域选择性开环。该路线是一条高收率、无叠氮的合成路线并可以合成C-5位磷酸奥司他韦衍生物。