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目的:本实验主要研究利拉鲁肽改善2型糖尿病大鼠合并心肌损伤的作用机制,进一步明确利拉鲁肽对心脏的保护作用,给糖尿病心肌病的治疗提供新的选择。方法:将6周龄的40只健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为两组:正常对照组(10只)和造模组(30只),分别以普通饲料和高糖高脂饲料喂养,自由进食4周后,把40 mg/kg,1%的Streptozototocin(STZ)腹腔注射于造模组的大鼠中以制备糖尿病大鼠模型,并将等剂量的生理盐水腹腔注射于正常对照组大鼠,72小时后多次监测造模组大鼠的血糖变化,若随机血糖大于16.7 mmo/L和(或)空腹血糖大于11.1 mmol/L,并有多饮、多尿、多食的表现即表示造模成功。造模过程中2只造模失败。造模成功后,继续高糖高脂饲料喂养大鼠4周(喂养期间共4只大鼠死亡),以诱导2型糖尿病大鼠的心肌损伤。将造模组中剩余的24只大鼠纳入实验并随机分为模型组、干预组(高剂量组、低剂量组),继续以高糖高脂饲料喂养8周后开始药物干预:每天分别皮下注射1次200ug/kg和100ug/kg的利拉鲁肽于高剂量组大鼠和低剂量组大鼠,同时将等剂量的生理盐水同一时间皮下注射于正常对照组和模型组大鼠,并于每周固定时间监测记录一次大鼠的体重和空腹血糖。8周末,麻醉各组大鼠,从腹主动脉中抽取适量血液于采血管中,用于检测空腹血糖和血脂谱。解剖出完整心脏组织并称其重量用于计算心重指数。取各组大鼠心脏同一部位组织进行HE染色,观察心肌的病理形态学变化以及用免疫组化法观察心脏PARP-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1)表达的情况。结果:1.一般情况及体重、心重指数的变化与正常对照组相比,模型组和干预组大鼠毛发干燥,并出现多尿、多饮、多食、活动量减少等症状,垫料潮湿明显。经不同剂量利拉鲁肽干预后,大鼠的上述症状较模型组有不同程度的缓解,且高剂量组缓解更明显。模型组大鼠的体重、心重指数较正常对照组明显增加,干预组大鼠的体重、心重指数较模型组下降,且高剂量组下降更明显(P<0.05)。2.血糖、血脂水平与正常对照组相比,模型组大鼠空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、血清总胆固醇(Total Cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);干预组大鼠与模型组相比,其FPG、TC、TG、LDL-C、Lp-PLA2水平明显降低(P<0.05),且高剂量组下降更显著,但仍高于正常对照组。利拉鲁肽干预前后,各组间高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平无明显差异(P>0.05)。3.心肌组织形态学变化正常对照组大鼠心肌纤维排列紧密、整齐,细胞核清晰可见,大小一致,胞浆染色匀称。模型组大鼠心肌纤维排列紊乱,甚至断裂,细胞肥大,细胞核边缘不清,胞浆染色不均,可见炎性细胞,间质纤维化。干预组大鼠心肌病变有不同程度的改善,心肌纤维排列较整齐,心肌细胞横纹清晰,高剂量组改善更明显。4.心肌组织PARP-1表达情况与正常对照组相比,模型组大鼠心肌组织PARP-1表达增加,差异有统计学意义(P<0.05)。利拉鲁肽干预后,与模型组相比,心肌组织PARP-1表达减少,高剂量组减少更明显(P<0.05),但仍高于正常对照组。结论:1.小剂量STZ联合高糖高脂饲料可成功构建2型糖尿病大鼠模型,继续喂养4周后可出现心肌损伤,符合糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy,DCM)的心肌病变。2.利拉鲁肽可降低2型糖尿病大鼠的体重,并可明显改善大鼠的空腹血糖及血脂谱,且作用与利拉鲁肽呈剂量依赖性。3.利拉鲁肽可能通过抑制心肌PARP-1的表达改善2型糖尿病大鼠心肌的损伤,且作用与利拉鲁肽呈剂量依赖性