外周组织损伤对脑内AMPA受体突触表达的调控机制

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使君子酸(AMPA)受体是离子型谷氨酸受体,由GluA1-4四个亚基组成的异四聚体或同四聚体,广泛分布于中枢神经系统(CNS)里,并在CNS中介导绝大多数快速反应兴奋性突触传递。AMPA受体在突触可塑性、学习与记忆和痛觉调节等过程中发挥极其重要的作用。目前大量研究集中于阐明外周组织损伤引起的病理性疼痛在脊髓水平突触后AMPA受体表达的变化所引起功能的改变,但在脊髓水平以上的相关研究较少。中脑导水管周围灰质(PAG)是一个结构与功能均非常复杂的痛觉信息整合区域,广泛参与痛觉以及与疼痛引发的情绪反应的调控;伏核(NAc)是边缘系统中对痛觉的调节有重要作用的核团。本实验使用神经药理行为学的方法从整体水平探讨外周组织损伤对AMAP受体亚基在脑内神经元转运的影响,并探讨其分子机制。本课题的研究方法主要是:第一部分①正常组大鼠PAG内注射 0.15pmol、7.5pmol 或 15pmol AMPA 受体内化抑制剂GluA2-3y 后10、15、20、30、45、60min用热板仪和压板仪测量大鼠对伤害性机械刺激和伤害性热刺激的缩爪反应潜伏期;②建立坐骨神经结扎引起的神经损伤模型,建立后第10天大鼠PAG内注射0.15pmol、1.5pmol或15pmol GluA2-3y 10、15、20、30、45、60min后用热板仪和压板仪测量大鼠对伤害性机械刺激和伤害性热刺激的缩爪反应潜伏期;③建立角叉菜胶(Carrageenan)导致炎症痛模型3个小时后大鼠 PAG 内注射 0.15pmol、1.5pmol 或 15pmolGluA2-3y10、15、20、30、45、60min后用热板仪和压板仪测量大鼠对伤害性机械刺激和伤害性热刺激的缩爪反应潜伏期;④正常组大鼠、神经痛组大鼠及炎症痛组大鼠PAG内分别注射10mg/ml(35nmol)的吗啡30min后测量大鼠对伤害性机械刺激和伤害性热刺激的缩爪反应潜伏期,并与高剂量GluA2-3y的缩爪反应潜伏期相比较;第二部分雄性SD大鼠10只,随机分为两组假手术组(sham组)和坐骨神经结扎组(CCI组),CCI模型采用坐骨神经结扎的方法建立,假手术组仅显露坐骨神经,并不进行结扎。用热板仪和压板仪测量两组大鼠伤害性热刺激和伤害性机械刺激痛阈后处死大鼠,取大鼠伏核和PAG标本,采用免疫蛋白印迹(Weston blot)技术,从蛋白质水平研究神经痛中不同核团AMPA受体亚基表达的变化。实验结果总结如下①正常组、神经痛组及炎症痛组大鼠PAG内注射含GluA2亚基的AMPA受体内化抑制剂GluA2-3y引起明确的镇痛作用,提示含GluA2亚基的AMPA受体在PAG内参与了痛觉的调节;②在神经痛组大鼠和炎症痛组大鼠PAG内注射GluA2-3y后有很强的镇痛效果,有趣的是,我们发现高剂量的GluA2-3y与吗啡有相似的镇痛效果,而在正常组中GluA2-3y的镇痛效果要弱于吗啡的镇痛效果,这表明GluA2-3y的镇痛机制与吗啡的机制不同;③Western Blot实验结果显示神经痛组PAG内GluA2的表达量均无明显变化,神经痛大鼠的伏核内GluA2亚单位的表达量升高,GluA1亚基的表达无明显变化。以上实验结果发现,外周组织损伤促进了大脑PAG内含GluA2亚基的AMPA受体的内化,抑制含GluA2亚基的内化能缓解外周损伤导致的痛敏,这可以作为一种新的靶点来治疗外周组织损伤引起的疼痛;另外伏核中AMPA受体可能也参与了神经痛的调节或传递,这为痛觉调节机制提供了新的思路。
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