黄连碱介导LPS/TLR-4通路降低饮食诱导肥胖型金黄地鼠体重的研究

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肥胖是一种低度的、系统性的慢性炎症。它具体表现于一定程度上的明显超重或脂肪层过厚,尤其是指体内甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。肥胖会诱发机体代谢系统发生改变,从而引起人体病理、生理改变或潜伏。肥胖会导致疾病、危害健康。它是诱发糖尿病、冠心病、脂肪肝、高血压、中风和关节炎等疾病的高危因素,也与胰腺癌等癌症发病率上升有关。它不仅影响人们的生活质量,也给社会公共卫生服务系统带来沉重负担。目前,临床治疗肥胖除了饮食控制、加强锻炼外,还有药物治疗。临床上的减肥药物普遍具有耐药性和相对较多的毒副作用,并且其治疗效果也不尽如人意。因而研究开发一种新的减肥药物也迫在眉睫。长期以来,中药治疗肥胖有着悠久的历史,黄连作为降脂减肥药物一直被广泛应用于临床治疗当中。现代研究表明,黄连解毒汤能有效改善Ⅱ型糖尿病患者的BMI指数。黄连主要成份之一的小檗碱,其能影响肠道菌群,下调机体LPS水平,降低机体炎症,缓解肥胖症状。在黄连中,同样作为异喹啉类衍生物的黄连碱与小檗碱具有相似的生理活性,它们都具有抗菌、降血糖、降血脂等作用。最近的研究发现黄连碱具有降血脂和降低体重的功效。因此,本课题主要针对黄连碱对肥胖型老鼠降低体重的作用及其潜在机制进行初步探究。本课题的主要内容和结果如下:(1)初步探究黄连碱降低高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖型金黄地鼠体重的作用,结果发现高脂高胆固醇饮食可以诱导体重、血脂(TC、LDL-c、VLDL-c)、TG和ApoB水平的显著增加。在给药一个月后,发现各组进食量无明显变化。黄连碱具有良好的减轻体重和降血脂的活性。尤其是高剂量黄连碱能有效改善肥胖型金黄地鼠的Lee’s指数,能分别显著降低模型组血清中的TC、TG、LDL-c、VLDL-c以及ApoB的水平,分别达到27.6%、10.0%、21.7%、36.2%和23.8%(P<0.01或P<0.05)。此外,高剂量的黄连碱还能显著升高HDL-c和胰岛素的水平(P<0.05)。(2)在探索黄连碱对高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖型金黄地鼠的肝重和脂肪组织重实验中发现,每日给药70.05 mg/kg的高剂量黄连碱能极显著的减少肾周脂肪和附睾脂肪的累积,肝重也显著降低。另外,肝脏油红O染色实验表明,黄连碱高剂量能缓解脂肪肝的症状,可明显降低肝脏组织中脂滴的数目和大小。附睾脂肪组织HE染色实验表明,高剂量黄连碱能抑制脂肪细胞的扩大。说明黄连碱降低体重可能是抑制了脂肪细胞的大小而不是数量。(3)采用ELISA试剂盒以及实时荧光定量PCR方法检测内毒素和炎症相关蛋白及mRNA相对水平。结果表示高剂量黄连碱能有效降低模型组金黄地鼠血清中LPS、LBP、IL-6和TNF-α水平。同时其也能显著降低肝脏中TLR-4和CD14的蛋白及mRNA的表达水平。通过LPS对LBP和炎症因子作皮尔森相关性分析发现,血清中LPS的含量与LBP、TNF-α及IL-6水平呈强正相关。这说明高剂量黄连碱能缓解肥胖型金黄地鼠血清中LPS水平,能有效抑制LPS/TLR-4通路,减少炎症因子分泌,从而缓解机体炎症状况。(4)采用乳果糖/甘露醇法测定肠道通透性,发现高脂高胆固醇饮食能使金黄地鼠肠道通透性增加,而高剂量黄连碱能反转该情况。(5)初步探究黄连碱对高脂高胆固醇饮食诱导肥胖型C57BL/6J小鼠肠道菌群的影响,发现肥胖型C57BL/6J小鼠较正常体重小鼠而言,其肠道菌群种类减少,变形菌门类肠道微生物显著增加。较肥胖型C57BL/6J小鼠而言,在黄连碱的作用之下,变形菌门肠道微生物的相对丰度下降达40.0%,小鼠体重也降低了22.0%(P<0.05)。说明黄连碱能改善由高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖型小鼠体内肠道菌群种类和数量的变化,降低属于革兰氏阴性菌的相对丰度,减少肥胖型C57BL/6J小鼠的体重。(6)黄连碱体外对阴沟肠杆菌的抑菌实验和抗内毒素实验结果表明,黄连碱对属于变形菌门的阴沟肠杆菌的最小抑菌浓度为60μg/mL。4μg/mL的黄连碱即有显著性的抗内毒素活性。说明黄连碱对阴沟肠杆菌有较好抑菌效果并能降低内毒素的毒性。总之,黄连碱是一种潜在的抗肥胖药物。其作用机制可能是体外具有一定的抗内毒素活性,体内改善肠道菌群结构、数量和肠道通透性,抑制肠道中属于变形菌门的阴沟肠杆菌的数量,减少LPS的释放和吸收。机体内LPS的减少,抑制LPS/TLR-4通路,减少刺激信号的跨膜及传送,降低细胞因子的分泌,最终通过改善机体炎症状态来达到降低体重的目的。
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