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背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一个多基因的、具有高度遗传异质性的神经系统变性疾病,临床主要表现为记忆力下降、精神行为异常和多领域的认知功能缺失。目前已确认位于14、1、21号染色体上的早老素1基因(presenilin1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin 2,PSEN2)、淀粉样前体蛋白基因(Amyloid protein precursor,APP)为家族性阿尔茨海默病(Familial Alzheimer’s disease,FAD)致病基因。截至目前,有超过500个痴呆家系被报道存在上述基因突变。有关FAD基因突变率的研究表明,对于连续三代均有AD发病(发病年龄<60岁)的家系,检测到上述基因突变的概率为86%,其中PSEN1占60%,APP占15%,PSEN2较为罕见。国内FAD的研究多数和PSEN1基因突变有关,有关PSEN2基因突变的报道较少。本研究我们选择对伴有PSEN2基因新突变位点的阿尔茨海默病家系的突变特点及临床特征进行分析。目的探讨伴有PSEN2基因新突变的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)家系的基因突变特点及临床特征,以丰富PSEN2基因突变的临床表型。方法1.收集河南省人民医院神经内科临床诊断为FAD的四代16名家庭成员(包括先证者及其他患者)的临床资料及外周血样,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)及DNA直接测序(Sanger sequencing)技术,对该阿尔茨海默病家系进行早老素1基因(presenilin 1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin 2,PSEN2)、微管相关蛋白tau基因(microtubule associated protein tau gene,MAPT)及淀粉样前体蛋白基因(Amyloid protein precursor,APP)的16、17号外显子进行检测。2.对于新发的基因突变位点,采取100例正常人应用Sanger测序对照分析、查阅痴呆相关数据库,确认是新的基因突变还是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)。3.利用PolyPhen2、SIFT、MutationTaster和Raptor 3D在线软件预测新发突变位点是否具有致病性和氨基酸结构有无改变;通过NCBI Gen Bank分析新发突变位点在多个物种的保守性。4.对先证者进行临床和神经影像学评估,包括头颅核磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)多序列分析和18氟脱氧葡萄糖PET(positron emission tomography,PET)成像。结果1.Sanger测序显示先证者及其他6名家系成员存在PSEN2基因第5号外显子c.368C>T杂合错义突变,致第123位密码子编码的氨基酸脯氨酸(proline,P)被亮氨酸(leucine,L)替代,即p.P123L。2.100例对照人员未检测到该突变;突变数据库和既往文献资料未发现该突变位点;多个基因变异数据库排除已知单核苷酸多态性。3.在线软件预测表明该突变位点为很可能的致病突变;氨基酸3D高级结构预测PSEN基因编码的第123位氨基酸侧链结构发生改变;多个物种保守性序列分析该突变氨基酸位点处于高度保守区域。4.先证者主要表现为进行性记忆力下降、认知功能障碍,并伴有帕金森样症候群及肌阵挛;MRI示双侧额颞叶(右侧显著)、海马萎缩,MRI-ASL示右侧颞、顶、枕叶低灌注;PET示右侧颞、顶、枕叶代谢降低。结论1.发现PSEN2基因新突变位点Pro123Leu,可能与FAD的发病有关。2.帕金森样症候群及肌阵挛可能为该突变位点新的临床表型。