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铂（Ⅱ）类药物,尤其顺铂,是恶性肿瘤的一线治疗药物,但严重的副作用和耐药性已成为其临床治疗的主要局限,其中耐药性更被广泛认为是临床化疗失败的重要原因。因此,研发更安全、更有效的新型铂类药物并探索其逆转化疗耐药的分子机制对克服顺铂耐药性,提高患者化疗成功率至关重要。铂（Ⅳ）配合物由于比铂（Ⅱ）药物具有动力学惰性,逐渐成为最有希望克服基于铂（Ⅱ）药物造成局限性的替代者。汉黄芩素（Wogonin）作为一种具有抗炎活性以及潜在抗肿瘤活性的黄酮类化合物,目前正受到人们的广泛研究。同时,本课题组开发的铂（Ⅱ）配合物DN604具有显著的抗肿瘤活性和低毒性。因此,本课题组将汉黄芩素片段通过连接基团分别结合到顺铂和DN604的轴向位置,设计合成了两种含汉黄芩素的铂（Ⅳ）前药,即配合物Ⅰ（Cis-wog）和配合物Ⅱ（DN604-wog）。本文将对所合成的这两种铂（Ⅳ）配合物展开一系列体外生物活性测试以探究其抗肿瘤作用及逆转顺铂耐药的作用机制。对配合物Ⅰ（Cis-wog）的研究发现,体外细胞毒活性检测表明Cis-wog对顺铂敏感的人非小细胞肺癌细胞A549和顺铂耐药的肺癌细胞A549/cDDP均具有较强的细胞毒性。尤其对A549/cDDP细胞,Cis-wog显示出明显优于顺铂的细胞毒性。进一步研究发现,Cis-wog进入细胞后,被还原为顺铂与汉黄芩素,顺铂再与DNA发生作用,使细胞周期主要阻滞在S期,从而诱导细胞凋亡。通过机制研究表明,Cis-wog在A549和A549/cDDP细胞中均能够最大程度地诱导DNA单链损伤。Cis-wog对人肺癌耐药细胞A549/cDDP的较强的抗肿瘤活性不仅是由于细胞对铂摄取量的增加,而且还通过在顺铂耐药的肺癌细胞A549/cDDP中抑制JWA介导的DNA单链损伤修复以克服顺铂耐药并诱导细胞凋亡。对配合物Ⅱ（DN604-wog）的研究发现,体外细胞毒活性检测表明该化合物对人胃癌SGC-7901细胞具有接近于顺铂的细胞毒性,但对人胃癌耐药细胞SGC-7901/cDDP显示出明显优于顺铂、DN604和汉黄芩素的细胞毒性,并且对人正常细胞（HUVEC）具有更低的毒性,此外它还保留了汉黄芩素的抗氧化和抗炎活性。进一步机制研究表明,DN604-wog能够引起细胞中ROS的积累和H2O2的产生,然后降低线粒体膜电位（ΔΨm）诱导细胞凋亡。Western Blot结果表明,DN604-wog可以通过抑制SGC-7901/cDDP细胞中NF-κB活化来逆转顺铂耐药从而诱导细胞凋亡。CK2酶活检测结果表明,DN604-wog通过抑制CK2活性来阻断CK2介导的NF-κB信号传导通路从而逆转癌细胞对顺铂的耐药。