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背景异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)失败的主要原因是移植后复发和移植物抗宿主病(GVHD)。地西他滨作为一种甲基转移酶抑制剂用于移植后可通过去甲基化作用提高患者体内沉默的WT1肿瘤抗原表达量,增加WT1相关特异性细胞毒性T细胞量从而发挥移植物抗白血病效应,还可增加Foxp3~+调节性T细胞数来发挥免疫抑制作用从而减轻GVHD。丙戊酸(VPA)是一种组蛋白去乙酰酶抑制剂,与甲基转移酶抑制剂联用可协同抑制肿瘤细胞,使失活的抑癌基因功能恢复,两者联用还可协同诱导凋亡和抗肿瘤免疫,同时克服耐药性,减轻药物不良反应。基于此,我们假设地西他滨联合VPA用于移植后维持治疗可降低复发,减轻GVHD从而提高移植疗效。目的探讨小剂量地西他滨联合VPA用于急性白血病(AL)/骨髓增生异常综合征(MDS)异基因造血干细胞移植后维持治疗的有效性,适用范围和安全性。方法自2015年4月1日至2018年6月30日期间于郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心行allo-HSCT的患者中共66例患者进入本研究。其中33例纳入试验组,包括3例MDS,14例急性髓系白血病(AML),16例急性淋巴细胞白血病(ALL),即在移植后给予小剂量地西他滨联合VPA维持治疗,另纳入同期移植的33例患者进入对照组(3例MDS,13例AML,17例ALL),即移植后未行小剂量地西他滨联合VPA维持治疗。比较两组患者的一般临床特征,GVHD发生情况,复发率,无病生存(DFS)率和长期生存(OS)率,并评估该方案的安全性。结果1.一般临床特征:两组患者在年龄、性别、疾病类型、疾病预后分层、移植前缓解状态、移植方式、供受者关系、造血干细胞移植共患病指数(HCI-CI)评分、欧洲血液和骨髓移植工作组风险(EBMT)评分、移植方式、供受者关系、ABO血型相合度,回输CD34~+细胞数、回输单个有核细胞计数、粒细胞和血小板植活时间之间的差异均无统计学意义(P>0.1,表1)。2.复发率,DFS率,OS率:试验组(n=33)和对照组(n=33)总的1年累积复发率分别为11.1%和26.4%,该差异无统计学意义(P=0.058);试验组和对照组的1年DFS率分别是83.9%和62.2%,该差异有统计学意义(P=0.032);试验组和对照组的1年OS率分别是83.6%和72.7%,该差异无统计学意义(P=0.107)。亚组分析:对ALL(n=33)患者分析,试验组(n=16)和对照组(n=17)的1年累积复发率分别是9.1%和56.4%(P=0.015),1年DFS率分别是85.2%和37.3%(P=0.021),该差别有统计学意义;试验组和对照组1年OS率分别是80.4%和49.9%(P=0.206),该差别无统计学意义。对AML(n=27)患者分析,试验组(n=14)和对照组(n=13)的1年累积复发率,1年DFS率及1年OS率的差异均无统计学意义(P﹥0.05)。对中危患者(n=17)分析,试验组(n=9)和对照组(n=8)的累积复发率、DFS率以及OS率的差别均无统计学意义(P>0.05)。对高危患者(n=49)分析,试验组(n=24)和对照组(n=25)的累积复发率、DFS率以及OS率的差别均无统计学意义(P>0.05)。3.GVHD的发生率:试验组和对照组移植后发生急性GVHD的分别有11例(Ⅰ度2例,Ⅱ度3例,Ⅲ度3例,Ⅳ度3例)和12例(Ⅰ度7例,Ⅱ度3例,Ⅲ度1例,Ⅳ度1例)(P=0.796,表1),发生慢性GVHD的分别有14例(轻度9例,中度3例,重度2例)和11例(轻度5例,中度5例,重度1例)(P=0.447),两组差异无统计学意义。4.血液学毒性:试验组31例可评估患者中4例(12.9%)在治疗后发生3~4度骨髓抑制,余27例(81.81%)在治疗后发生1~2度骨髓抑制。5.移植后不明原因血小板减少的治疗情况:试验组9例发生移植后不明原因的血小板减少,地西他滨治疗后治愈率为87.5%;对照组7例发生移植后不明原因血小板减少,给予常规治疗,治愈率仅为14.2%,该差异有统计学意义(P=0.041)。结论1.小剂量地西他滨联合VPA用于allo-HSCT后维持治疗可降低ALL患者的复发率,从而延长其无病生存时间。2.小剂量地西他滨联合VPA维持治疗不增加GVHD发生率,血液学毒性小,耐受性可。3.小剂量地西他滨治疗移植后不明原因的血小板减少效果较好。