扎那米韦是一种神经氨酸酶抑制剂,通过与流感病毒神经氨酸酶的活性部位结合,选择性地抑制神经氨酸酶的活性,阻止病毒颗粒在感染细胞内的聚集和释放,从而达到治疗和预防流感的作用。扎那米韦分子的极性强,水溶性好,组织渗透能力差,口服生物利用度低,临床上多使用口腔吸入、鼻喷雾剂或滴鼻给药,吸入给药主要用于治疗A型和B型流感。本课题以扎那米韦作为模型药物,系统的对扎那米韦粉雾剂进行了研究。首先本文建立了扎那米韦粉雾剂的的含量测定方法和粉雾剂吸入质量评价指标,其中所建立的分析方法稳定、专属性强、重现性和准确性良好。并从粉末的理化性质和吸入剂的体外评价两方面建立了粉雾剂吸入质量评价指标。粉末的理化性质包括粒子的形态、晶型、粒径的大小、休止角、引湿性、含水量以及振实密度的考察。吸入剂的体外评价主要包括排空率、空气动力学粒径、体外沉积率以及递送剂量均一性的考察,这些是反映粉雾剂雾化性能的主要指标,可以模拟并反映出粒子在呼吸道中沉积的情况,为制剂的处方研究和工艺优化及其质量评价奠定了基础。本文采用喷雾干燥法制备扎那米韦粉雾剂,通过对肺部吸入给药常用的糖类、氨基酸类、以及表面活性剂的考察,对处方进行了筛选,筛选出了所用的辅料。通过对喷雾干燥中的工艺参数进行优化,确定了制备的最优工艺为压力140Kpa,温度为150℃,通风量为0.5m3/min,供液速度为1.67ml/min.。在最优工艺的基础上,应用一个53中心复合试验设计,进行了处方优化。确定的最优处方为扎那米韦与辅料的比例为1:4,其中辅料中甘露醇:亮氨酸:泊洛沙姆188的比例为2.4:2.22:0.05。并对最优的处方进行了一系列的评价,由电镜图可知制备的粉末粒子是圆整的,在粉末粒子的表面形成了褶皱,彼此之间没有粘连,休止角为37.48°,空气动力学粒径为2.346μm,体外沉积率为58.54%,制备的粉末具有良好的流动性和雾化性,而且水分含量较低,粉体略有引湿性。在进行了处方和工艺研究之后,本文又继续对粉雾剂的制备工程进行了初步探索,进行了初步放大,放大三批,采用NGI对放大样品进行了体外沉积、空气动力学粒径及递送剂量均一性等的研究,三批的体外沉积率分别为57.31%、56.96%、56.91%,通过软件对放大三批的各级沉积进行了单因素方差分析,其P=0.8438说明放大三批药物体外沉积分布没有显著性差异,雾化性能良好,工艺稳定,处方的重现性良好。下一步对产品的稳定性进行了初步考察,主要包括影响因素实验、加速实验和长期实验。影响因素实验主要包括粉雾剂胶囊在光照、高温和高湿条件下放置发生的变化。结果表明本产品在光照和高温情况下比较稳定,粉末状态和雾化性能没有明显差异,但是对湿度比较敏感,需要加上铝带包装进行防潮。稳定性试验结果表明,该产品在40℃±2℃、RH75%±5%条件下加速试验及常温条件下长期稳定性试验,其粉末状态和烟雾化性能均无明显变化。最后对制备的产品进行了药代动力学和活体成像实验的研究,采用penn-century吸入针技术进行气管给药,考察药物进入体内的分布与代谢情况,静脉注射和自制制剂气管插管给药的AUC0-8h分别为4498.03±1038.42(ng/ml)*h和2944.90±1756.93(ng/ml)*h,其绝对生物利用度为89.54%,自制的扎那米韦粉雾剂经过肺部吸入给药后避免了肝脏首过效应,可以较快的被吸收,进入血液循环。含有Cy7水性荧光染料的扎那米韦粉雾剂通过气管插管给药,给药后粉末可以成功到达肺部,大约在1.5h肺部的荧光强度最强,大约在2h时可以在肝脏检测到荧光物质,随着时间的增加,肺部荧光强度逐渐减弱,肝脏荧光强度逐渐增加。