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美国畅销药物的前十名有三种是共价键药物,这显示出了共价键药物的实用性和理论研究价值。然而,目前的分子对接软件对含有共价键形成的受体-配体复合物体系还缺少有效的能量评估方法。结核杆菌的β-内酰胺酶(BlaC)和L,D-转肽酶(LdtMt2)与碳青霉烯类抑制剂之间都存在共价相互作用。本课题以该体系为研究对象,探索共价键药物的计算筛选方案,以求帮助特效共价键药物的研究。本文主要内容如下：1.将共价对接与非共价对接的算法进行组合,以计算BlaC与四种碳青霉烯类抑制剂之间的相互作用。首先,利用CovalentDock共价对接软件打开β-内酰胺环并优化开环结构,然后修改配体的结构,使环上双键异构。然后,将共价键结合的Ser残基突变成Gly残基以消除分子间共价键。在非共价对接环节比较了LeDoc、AutoDock Vina和Lead Finder三个软件,最后,挑选LeDock软件进行非共价对接。按照这个组合方案计算的得分排序与Km实验数据相符：多利培南(-8.02 kcal/mol),厄他培南(-7.95 kcal/mol),替比培南(-7.31 kcal/mol)与美罗培南(-7.22 kcal/mol)。2.检验非共价分子对接方法处理共价键复合物的计算效果。运用分子动力学模拟,分别计算了包含共价键的原有复合物晶体结构,和通过上述步骤消除了共价键的体系,获得了对于共价键体系与非共价键体系的计算经验。进一步计算了非共价键体系的结合自由能以及各残基对能量的贡献。从结构、结合模式和能量上,得到了四种碳青霉烯类抑制剂活性差异的原因。通过分析配体与BlaC之间的氢键强弱、活性口袋体积变化和结合自由能的残基分解,发现配体的脂水分配系数LogP和可旋转键数目都与以上变化有直接关联,进而会对分子间的相互作用产生影响。3.利用分子动力学模拟研究了L,D-转肽酶LdtMt2与碳青霉烯类中的美罗培南相互作用中的共价键连接和单键旋转两步反应状态,揭示了催化区域的氢键相互作用与该区域柔性的变化有重要关系。这有助于LdtMt2新抑制剂的设计。本文工作在理论上提供了一种把共价键对接方法与非共价键对接方法组合的计算方案,有助于特效共价键药物的合理设计。