研究背景白癜风是一种常见的皮肤黏膜色素脱失性疾病,其主要临床特征常表现为色素完全脱失或着色不足的斑片。不同种族和地区的发病率有所不同,全世界的发病率为0.2%-1.8%,而中国汉族人群的发病率大约为0.56%。其发病机制尚不完全清楚,涉及黑素细胞自毁学说、遗传学说、神经学说、自身免疫学说和氧化应激学说等,遗传因素在白癜风发病过程中发挥重要作用,且不同种族不同人群间存在遗传异质性。全基因组关联分析技术（genome-wide association study,GWAS）是一种能发现与复杂疾病相关联的易感基因的方法。从2010年至今,Spritz课题组在欧美人群中进行了数次大规模白癜风GWAS研究,并发现49个与白癜风显著相关的易感基因或易感区域。不同种族间存在遗传易感异质性,截至目前,在这些已报道的易感基因里仍有一些尚未在中国汉族人群中得到验证。研究目的在中国独立汉族人群中验证欧美人群白癜风易感基因位点,以搜寻中国汉族人群新的白癜风易感基因位点,并研究其与不同白癜风临床类型的相关性。研究方法收集白癜风病例2581例和正常对照2579例;首先排除了前期已在中国汉族人群中验证过的欧美人群白癜风易感位点,获得了16个易感基因或易感区域。再利用前期中国汉族人群白癜风GWAS研究数据,通过IMPUTE v2.2.2软件对这16个位点进行了基因型填补。根据P<10^-3、MAF>0.05、P_HWE>0.01、call rate>90%的选点原则筛选出16个最有意义的验证位点。最后连同欧美人群报道的这16个区域的原SNP点,即32个SNP位点,利用Sequnom平台在2581例白癜风患者和2579例正常对照中进行基因分型验证。运用PLINK 2.0软件对验证结果进行关联分析;利用db SNP、Haplo Reg、e QTL等对验证阳性的位点进行生物功能注释,预测可能的易感基因。研究结果1.在筛选出来的32个SNP中,其中6个设计引物失败,最后共有分布在16个易感位点的26个SNP纳入实验。经关联分析提示,共4个SNP与中国汉族人群白癜风发病关联显著,分别为位于19p13.3的rs4807000(OR:0.66,95%CI:0.61-0.71,P=7.78×10^-24)和rs6510827(OR:1.19,95%CI:1.09-1.29,P=3.65×10^-5),22q13.2的rs4822024(OR:0.67,95%CI:0.58-0.76,P=6.37×10^-10),以及2q24.2的rs3747517(OR:0.87,95%CI:0.80-0.95,P=1.29×10^-3)。2.分层分析结果显示:以节段型和非节段型进行分层分析,位于22q13.2的rs4822024(P=1.76×10^-5)与中国汉族人群节段型白癜风患者发病相关,位于19p13.3的rs4807000、rs6510827和位于22q13.2的rs4822024(P=2.49×10^-16;P=1.66×10^-4;P=4.87×10^-8)与中国汉族人群非节段型患者发病相关。3.利用db SNP数据库基因定位查询结果,rs3747517是位于2q24.2区域上的IFIH1基因的错义变体,rs4807000和rs6510827定位于19p13.3区域的TICAM1基因上,rs4822024位于22q13.2区域TEF的上游6kb,进一步利用Haplo Reg、e QTL进行生物功能预测,发现rs4807000、rs6510827和rs4822024参与调节基因表达。研究结论1.本项研究验证了2q24.2（rs3747517）、19p13.3（rs4807000、rs6510827）以及22q13.2（rs4822024）与中国汉族人群白癜风发病相关。2.22q13.2（rs4822024）与中国汉族人群节段型白癜风患者发病相关,19p13.3（rs4807000、rs6510827）和22q13.2（rs4822024）与中国汉族人群非节段型患者发病相关。3.我们的研究提示了IFIH1、TICAM1、TEF可能是中国汉族人群白癜风新的易感基因,其中的具体分子机制有待后期进行精确定位和功能学研究来明确。