【摘 要】
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线粒体microRNA（mitomiR）是一类存在于线粒体中的microRNA（miRNA）,维持着线粒体Ca2+稳态、线粒体代谢、线粒体动力学与自噬、氧化还原状态等线粒体功能。MitomiR是新的疾病治疗靶点,其表达水平与细胞质miRNA无相关性,对mitomiR的精准成像分析有助于更全面地了解miRNA在肿瘤诊断和预后中的临床价值。由于mitomiR核酸序列短、丰度低等特点及线粒体精准递送的困
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线粒体microRNA（mitomiR）是一类存在于线粒体中的microRNA（miRNA）,维持着线粒体Ca2+稳态、线粒体代谢、线粒体动力学与自噬、氧化还原状态等线粒体功能。MitomiR是新的疾病治疗靶点,其表达水平与细胞质miRNA无相关性,对mitomiR的精准成像分析有助于更全面地了解miRNA在肿瘤诊断和预后中的临床价值。由于mitomiR核酸序列短、丰度低等特点及线粒体精准递送的困难,精准监测活细胞中的mitomiR表达极具挑战性。本论文围绕mitomiR精准成像,从核酸信号放大检测、线粒体精准靶向及其生物医学应用做了系统研究,主要研究内容如下:1.AIE功能化纳米探针用于核酸外切酶辅助的mitomiR放大成像本章报道了新型AIE纳米报告探针,通过核酸外切酶（Exo）辅助的靶标循环信号扩增策略,在活细胞中成像mitomiR。AIE标记的DNA检测探针通过polyA的增强作用静电吸附在包封Exo Ⅲ上的聚合物纳米颗粒上,制备出纳米探针DA/PPT@Exo。在细胞质递送过程中,DA/PPT@Exo的信号放大传感功能关闭,避免了细胞质miRNA带来的假阳性信号。在三苯基膦（TPP）介导的线粒体靶向后,信号放大功能开启。癌症特异性mitomiR494与AIE标记的DNA检测探针杂交,暴露Exo Ⅲ的切割位点,释放出AIE探针,从而实现空间分辨的mitomiR成像。该策略还可以扩展到广泛的应用中,用以了解mitomiR相关的病理学过程。2.电荷反转的NaCl/G-四链体纳米颗粒用于聚集诱导的mitomiR成像和离子干扰治疗本章报道了酸性微环境响应的、具有电荷转换特性的线粒体纳米药物,用于mitomiR检测和离子干扰治疗。NaCl纳米颗粒、AIEgen-DNA/G-四链体前体和布喹那共同负载于pH响应型脂质体中,制备出NAB@DD-DC纳米药物。带负电荷的NAB@DD-DC保证了良好的血液循环稳定性和高效的肿瘤聚集,当聚集在酸性肿瘤微环境和溶酶体中,NAB@DD-DC转变为正电荷,增强了肿瘤细胞摄取,与溶酶体逃逸能力,促进线粒体靶向。在线粒体中释放的Na+不仅促进mitomiR494诱导的G四链体组装,恢复AIE荧光,用于mitomiR494成像,又能导致细胞渗透压激增,Na+与布喹那协同作用大大提高了离子干扰治疗的效率。3.MitomiR成像及miRNA介导的基因治疗用于抑制乳腺癌细胞侵袭和转移本章报道了 miRNA触发的mitomiR成像和癌症治疗系统（kb-NB/T@DD-DC）,该系统实现了 mitomiR195成像以及外源性miRNA-340和PKD抑制剂协同促进的乳腺癌治疗。T型检测探针由mitomiR195识别的颈环结构和互补配对的miRNA-340组成,pH响应型电荷转换脂质体将T型检测探针与PKD抑制剂递送至线粒体。线粒体中,mitomiR195打开T探针的颈环结构,恢复Cy3的荧光,高准确性地成像mitomiR195。释放的miRNA-340下调MCU表达,进一步下调线粒体中Ca2+水平。在此基因调控下,PKD抑制剂对PKD的下调作用增强,从而抑制乳腺癌细胞的迁移与侵袭。本系统为mitomiR成像和肿瘤治疗提供了新思路,为miRNA在线粒体中的作用机制提供了更多信息。
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