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研究背景:HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种分子分型,占所有乳腺癌的20-25%。目前HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案为化疗联合抗HER2的大分子靶向治疗,即紫杉类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。尽管该治疗方案极大的改善了患者预后,但部分患者因曲妥珠单抗耐药导致复发转移。拉帕替尼和来那替尼均属于小分子酪氨酸酶抑制剂,虽然对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗表现出较好的疗效,但由于价格昂贵或不可及限制了其在临床使用。恩美曲妥珠单抗T-DM1已成为HER2阳性乳腺癌标准二线治疗方案,但因为价格昂贵不易被患者接受,因此亟需开发新型的药物用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。吡咯替尼是我国自主研发的一种新型、口服泛-Erb B受体酪氨酸激酶抑制剂,其不可逆地与EGFR/HER1,HER2和HER4胞内激酶区ATP结合位点共价结合,抑制磷酸化,阻断下游信号的传递,从而抑制肿瘤生长。吡咯替尼与大分子单抗类药物相比,具有心脏毒性低、血脑屏障通透性好等优点,既往前瞻性临床研究显示吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌整体人群及脑转移亚组均表现出较好的疗效。然而,目前吡咯替尼相关的真实世界研究较少,且脑转移患者的相关数据有限。目的:回顾性分析应用含吡咯替尼方案进行治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效、生存状况及不良反应,并预测与生存相关的临床病理指标。方法:本研究为一项多中心、单臂、回顾性临床研究。收集2018年9月-2021年6月在河北省19家医院接受吡咯替尼治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床病理资料,并对生存状况,疗效评估状况及不良反应进行回顾性分析。入选标准:(1)女性患者;(2)经组织病理学及免疫组织化学或FISH检测证实为HER2阳性的乳腺癌;(3)晚期乳腺癌患者,包括初治IV期和复发转移患者;(4)使用包含吡咯替尼的方案进行治疗;(5)根据实体瘤反应评估标准RECIST1.1,至少有一个可评估病灶。通过电话随访、复诊随访等方式对患者的生存状况进行随访。主要研究终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS),次要研究终点为不良反应(adverse events,AEs)。使用IBM SPSS 26.0软件对所收集的数据进行统计学分析,将符合正态分布数值变量资料以平均值及标准差表示,符合偏态分布的数值变量资料以中位数、四分位数间距表示,而分类变量相关的资料以频率和百分比表示;应用Kaplan-Mier法绘制生存曲线,根据重要的临床指标如激素受体状态、是否远位转移、是否内脏转移、吡咯替尼是否联合化疗等进行亚组分析,并用Log-Rank检验进行单因素回归分析,应用COX模型进行多因素回归分析。P<0.05说明有统计学差异。结果:至随访截止日2021年12月22日,共纳入280例HER2阳性晚期乳腺癌患者,其中复发转移患者239例,初治IV期患者41例。280例患者有202例(72.1%)患者已停止吡咯替尼治疗,停药原因包括:实验室或影像学检查证实疾病进展161例(57.5%)、疾病进展死亡23例(8.2%)、不可耐受的药物不良反应3例(1.4%)、其他原因15例(7.3%)。研究人群的中位年龄是52岁(25岁-83岁),其中≤45岁者82例(29.3%)、46-60岁者142例(50.7%)、>60岁者56例(20.0%);已绝经者96例(34.3%);激素受体阳性者147例(52.5%);区域复发者74例(26.4%),远位转移者206例(73.6%),内脏转移者175例(62.5%),脑转移者66例(23.6%)。在所有患者中,246例(87.9%)既往接受过曲妥珠单抗±帕妥珠单抗/TDM-1治疗,其中复发转移阶段使用曲妥珠单抗169例(60.4%),其中使用时间≤3个月15例(5.4%),>3个月154例(55%)。复发转移阶段未接受化疗、接受1线化疗、接受2线及以上的化疗患者分别为52例(18.6%)、38例(13.6%)、190例(67.8%)。吡咯替尼+化疗±其他治疗共188例(67.1%),联合的化疗药物主要包括卡培他滨、紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨、铂类等,其他药物主要包括内分泌治疗、阿帕替尼、贝伐珠单抗、安罗替尼等。吡咯替尼初始使用剂量为400mg者194例(69.3%),<400mg者86例(30.7%)。整体人群的中位PFS为12.8个月(95%CI:11.73-13.93),内脏转移患者的中位PFS为12.8个月(95%CI:11.67-14.26),脑转移患者中位PFS为12.5个月,(95%CI:9.73-15.20)。吡咯替尼联合化疗患者的中位PFS为13.2个月(95%CI:12.03-14.37),吡咯替尼未联合化疗患者的中位PFS为11.1个月(95%CI:7.98-14.34),两者差异有统计学意义(P=0.018),且吡咯替尼联合化疗患者进展或死亡风险是不联合化疗患者的0.69倍(95%CI:0.507-0.937)。吡咯替尼初始剂量400mg(足剂量)患者的中位PFS为13.3个月(95%CI:11.96-14.64),剂量<400mg(非足剂量)患者的中位PFS为11.4个月(95%CI:8.49-14.31),两者差异有统计学意义(P=0.016)。脑转移患者中,吡咯替尼初始剂量400mg(足剂量)患者的中位PFS为13.9个月(95%CI:9.32-18.48),剂量<400mg(非足剂量)患者的中位PFS为11.6个月(95%CI:1.92-21.35),两者差异同样有统计学意义(P=0.023)。药物相关的不良反应最常见的是腹泻253例(90.1%);≥3级不良事件发生率为20.4%,主要为腹泻53例(18.9%);未出现不良事件相关的死亡事件。61例(21.8%)患者因为药物相关的不良反应进行吡咯替尼剂量下调,下调主要原因为腹泻(13.2%)、恶心呕吐(2.9%),剂量下调后增量患者7例(2.5%)。结论:1.真实世界中吡咯替尼对HER2阳性晚期乳腺癌患者具有较好的疗效,腹泻是主要不良反应,与既往前瞻性随机对照研究相似。2.吡咯替尼对于脑转移患者同样具有较好疗效。3.吡咯替尼初始剂量足量是保证疗效的重要措施;吡咯替尼联合化疗是影响HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS的独立预后因素。