【摘 要】
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目的:雷公藤甲素具有良好的抗肿瘤活性,但其水溶性差和毒性较大限制了其进一步的应用。本课题通过制备雷公藤甲素线粒体靶向脂质体（SS-TP LPs）,以实现药物的靶向性,提高抗胰腺癌的活性,降低雷公藤甲素的毒性。方法:（1）采用薄膜分散法制备SS-TP LPs,通过单因素考察载体与药物的投料比例,并对其大小形态、粒径分布、Zeta电位和在不同介质环境下的稳定性进行考察。高效液相色谱法测定其包封率、载药
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目的:雷公藤甲素具有良好的抗肿瘤活性,但其水溶性差和毒性较大限制了其进一步的应用。本课题通过制备雷公藤甲素线粒体靶向脂质体（SS-TP LPs）,以实现药物的靶向性,提高抗胰腺癌的活性,降低雷公藤甲素的毒性。方法:（1）采用薄膜分散法制备SS-TP LPs,通过单因素考察载体与药物的投料比例,并对其大小形态、粒径分布、Zeta电位和在不同介质环境下的稳定性进行考察。高效液相色谱法测定其包封率、载药量和体外释放。（2）通过流式细胞仪探究Pan02细胞对SS-TP LPs的摄取情况和SS-TP LPs对Pan02细胞凋亡的诱导;在激光共聚焦显微镜下观察溶酶体逃逸、线粒体靶向性、线粒体膜电位降低和活性氧水平;CCK-8法测定SS-TP LPs对Pan02细胞的存活率,蛋白印迹法探究SS-TP LPs诱导Pan02细胞线粒体凋亡途径。（3）建立胰腺癌小鼠模型,通过小动物活体成像和离体成像考察SS-TP LPs在小鼠体内和脏器内的分布。对荷瘤小鼠尾静脉注射生理盐水、TP溶液、TP LPs和SS-TP LPs,考察抗胰腺癌的作用和体内安全性。结果:（1）确定了载体与药物的投料比例30:1,制备的SS-TP LPs粒径为122.28±1.45 nm、PDI为0.186±0.015、Zeta电位为62.20±1.69 m V。包封率和载药量分别为61.67±4.59%和0.76±0.01%,并具有良好的稳定性和一定的缓释作用。（2）SS-TP LPs能更快的被Pan02细胞摄取,并顺利逃逸出溶酶体到达线粒体。SS-TP LPs对Pan02细胞的IC50是最低的,能使15.23%进入早期凋亡。SS-TP LPs可降低线粒体膜电位,释放Cyt C,原Caspase 3表达降低,激活后的Cleaved Caspase 3表达增加,同时降低抗凋亡蛋白Bcl-2和增加促凋亡蛋白Bax的表达,并且诱导更多的ROS生成。（3）SS-TP LPs能在肿瘤组织中聚集,可以延长在体内的循环时间,增强了抗增殖和诱导细胞凋亡的作用,表现出更好的胰腺癌效果,并且降低了肝毒性和全身毒性。结论:（1）SS-TP LPs具有良好的被动靶向和线粒体靶向性,能将药物较多的聚集在肿瘤组织。（2）SS-TP LPs可以通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡,有更优的体外的抗肿瘤效果。（3）SS-TP LPs在体内有更优异抗胰腺癌作用,并能显著降低TP的肝毒性和全身毒性。
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