癫痫是神经系统的常见病,在人群中的发病率约为0.7%。大部分患者能通过药物治疗获得很好的疗效,但是还有大约30%的患者为药物难治性癫痫。对于这些病人,手术切除致痫灶（epileptogenic zone,EZ）被认为是一种有效的治疗方案。成功手术预后的关键在于EZ的精准定位,以达到最小完整切除EZ的目的,从而确保疗效和避免副作用。手术前,主要的无创性的EZ评估方法包括头皮视频脑电图（Video-electroencephalogram,VEEG）、神经心理学、头颅核磁共振（Magnetic resonance imaging,MRI）以及发作期电临床症状学等。如果上述的方法不能精确定位EZ,临床医生就需要执行颅内脑电图（intracranial EEG,iEEG）评估,包括硬膜下电极脑电图和立体脑电图（Stereoelectro-encephalography,SEEG）。目前,对于i EEG的分析方法主要是目测法。需要有经验的脑电图医生肉眼观察每个通道的脑电图信号,寻找可能作为发作起始区域的特征（如快节律伴或不伴有前面的节律性棘波活动等）。由于电极植入量巨大（通常超过100触点）,这可能是个极为耗时的过程,从而增加了花费和增大了感染的风险。并且,在很多病例中,单个通道的活动可能受到包含其邻近区域的多个通道在内的功能网络的影响,因此不能简单地靠肉眼观察识别。所以,EZ的定位始终是一个具有挑战性的课题。近年来,随着神经科学的发展,大脑越来越被认为是一个复杂的动力系统网络。人们开始使用网络分析的方法来量化分析脑活动和脑网络在不同疾病中的改变。在癫痫中,人们发现EZ可能并非是一个孤立的脑结构,而是由多个有着建立在解剖学基础之上的相互作用的脑结构所组成的功能网络。癫痫患者在发作间期和发作期,脑网络连接均发生了明显的改变。虽然功能局灶性的表达,但它们其实是一个完整系统活动的结果。使用传统的头皮VEEG和硬膜下电极EEG虽然能够将EZ局限到较小的皮层区域,但难以对较大范围和深部的脑网络变化情况进行进一步的研究,从而缺乏对整个致痫性脑结构的了解,导致手术预后欠佳,这一点在MRI阴性的患者中尤为突出。因此,SEEG技术被越来越多的应用于术前评估当中。在本研究中,我们分别采用特征向量中心性（eigenvector centrality,EVC）和致痫性指数（epileptogenicity index,EI）作为网络特征,对癫痫患者在发作期和发作间期的SEEG信号进行量化分析,观察在不同类型的患者中,脑网络的改变情况及EZ的特征。同时,我们总结了在临床术前评估使用SEEG的经验,及其在MRI阴性患者中的作用,以期能对未来的工作提供一定的指导依据。第一部分基于立体脑电图的难治性局灶性癫痫患者发作期脑状态变化研究目的:以EVC作为网络特征对9名具有不同预后的难治性癫痫患者的SEEG数据进行回顾性的分析,通过追踪在每次发作前、中、后EVC的变化情况,将随时间变化的脑网络聚类为一系列的脑状态,从而观察在癫痫发作前和发作期脑网络的变化情况。方法:本研究选取从2013年5月到2014年6月,在河北省人民医院癫痫中心行SEEG检查并进行手术治疗的全部9名患者。所有患者的术前评估工作包含详细的病史询问、神经系统体格检查、神经心理学测试、高分辨率3T MRI、头皮VEEG和SEEG检查等,术后经历了至少1年半的随访,预后评价采用Engle分级。SEEG信号的分析首先采用目测法。发作起始的确认采用经典的脑电描记特征,即快节律的出现。每次发作从发作前60s到发作结束后60s被转换成EDF格式来储存以进行网络分析。在脑网络分析中,对于每名患者,每个电极触点被认为是一个网络节点,通过计算在β频带下各节点之间的相干性得出这两点之间的连接,从而构建出随时间变化的一系列脑连接矩阵。对于每个连接矩阵,计算出每个节点的EVC值,并以此为特征,按照K-means聚类法将不同的连接矩阵聚类为不同的脑状态,建立起一个随时间变化的脑状态的集合。一旦脑状态被确定下来,就可以观察到在每个患者的每次发作过程中,脑状态的变化是否会表现出一些特征性的进程;并且结合这些患者的发作类型,探讨脑网络的演变规律。同时,我们也描绘了在每种状态下,脑网络中各个节点之间的连接情况。根据临床预后,我们将患者分为了术后无发作组（seizure free group,SF组）和术后仍有发作组（not seizrue free group,nSF组）。前者我们认为手术切除区域包含了EZ,后者则是手术切除区域不能完全覆盖EZ。我们分析了这些区域在整个发作过程中各个脑状态间的等级向量变化情况,以此分析其在脑网络中的功能连接的变化特征。结果:1.在所有患者中,发作间期的脑状态聚类数量为4.58±1.50,发作期脑状态数量为8.37±1.46,发作期脑状态数量明显多于发作间期（P<0.05）。其中在SF组,发作间期脑状态数量为4.50±1.27,发作期为8.60±1.71;nSF组发作间期为4.67±2.48,发作期为8.11±3.44。在这两组患者中,发作期脑状态数量均明显多于发作间期（P<0.05）。2.在所有的患者中,发作间期脑状态之间呈现出一种无规律的相互转换模式,并且不同脑状态之间的差异较小;而在发作期,不同脑状态之间的差异较为显著。其中SF组患者脑状态之间的演变更加具有规律性。3.我们发现,在SF组患者中,发作期脑状态的演变在2次发作中具有相似性,尤其是在发作开始的一段时间内。4.在SF组患者中,我们发现,患者切除区域的等级向量在发作起始时出现了明显的降低,也就是在发作最开始的1-2个脑状态中,脑连接较发作间期有明显的减弱。随后又逐渐增强,不同的患者增强的程度并不一样。而在nSF组患者中,我们发现不同患者的脑连接演变并无明显的规律性。第二部分基于立体脑电图的难治性颞叶癫痫患者脑结构致痫性量化分析目的:使用EI来量化分析难治性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy,TLE）患者发作过程中颞叶内侧结构、颞叶外侧结构及临近颞叶外皮层结构的特征,按照不同的致痫网络对TLE进行分类,并进一步观察不同的亚型与病因学及手术效果的关系。方法:选取从2013年到2015年间,经SEEG检查确定为TLE并进行手术治疗的全部13名患者。所有患者的术前评估工作包含详细的病史询问、神经系统体格检查、神经心理学测试、高分辨率3T MRI、头皮VEEG和SEEG检查。术后所有患者均经历了至少1年半的随访,预后评价采用Engle分级,Engle I级为SF组,其余为nSF组。所有患者SEEG电极植入的位置包括颞叶内侧结构（杏仁核、内嗅皮层、颞极内侧、海马前部、海马后部）、颞叶外侧结构（颞极外侧、颞中回前部、颞中回后部、颞横回）和颞叶外环外侧裂区域（眶额叶、岛盖、岛叶）等。SEEG信号的分析首先采用目测法。发作起始的确认采用经典的脑电描记特征,即快节律的出现。每次发作从发作前60s到发作结束后60s被转换成EDF格式来储存以进行量化分析。对于每一个通道,我们通过计算发作起始时SEEG信号的高频（β频带和γ频带）和低频（θ频带和α频带）信号能量比率（the signal energy ratio,ER）以及ER值上升的时间点,来计算该通道的EI值。然后基于最高的EI值,将各通道的EI标准化为EI_i/EI_max（0-1）。如果脑结构不参与癫痫发作,则EI=0;而如果脑结构产生快节律而且延迟时间对于发作起始通道最小,则EI=1。0和1之间的EI反应了参与癫痫活动的脑结构的致痫性,EI>0.3被用来作为定义高致痫性脑结构的界限,以此来对致痫网络进行分类。然后对不同类型与病因学、临床症状、病程长短及手术预后的关系进行比较。结果:1.根据最大EI值所在区域,将13名患者分为3个亚组,分别是颞叶内侧组（M）、颞叶外侧组（L）和颞叶外环外侧裂结构组（TPS）。在M组,颞叶内侧结构的EI值为0.54±0.34,颞叶外侧结构的EI值为0.19±0.26,颞叶外结构的EI值为0.10±0.13,颞叶内侧结构与其他两个结构间有显著性差异（P<0.001）。在L组,颞叶外侧结构的EI值为0.60±0.40,颞叶内侧结构EI值为0.13±0.08,颞叶外结构的EI值为0.21±0.21,颞叶外侧结构与其他两个结构间有显著性差异（P=0.004）。而在TPS组,颞叶外结构的EI值为0.63±0.35,颞叶内侧结构EI值为0.42±0.23,颞叶外侧结构的EI值为0.50±0.30,三者间无显著性差异（P=0.255）。2.在所有的13名患者中,致痫性结构的中位数量是5。患者的病程长短与EZ范围(N_EI>0.3)呈正相关（r_s=0.811,P=0.001）。3.对于不同类型的TLE患者的病因学,M组主要与海马硬化（Hippocampal sclerosis,HS）有关,而L组和TPS组则主要表现为正常的MRI或HS以外的病变。相比有明确病变的患者,正常MRI的患者有更大的EZ灶范围（6.6 vs 4,P<0.05）。4.在M组中,先兆出现在6/7的患者中,并且症状较为具体,而在L组和TPS组,先兆症状多难以描述。M组患者出现意识障碍和强直偏转的时间均较L组和TPS组晚,继发全面强直阵挛发作（Secondary generalized tonic-clonic seizure,sGTCs）的人数（2/7）也较另外两组少（L组2/3、TPS组2/3）。5.对于不同手术预后的患者,在颞叶内侧区域,SF组与nSF组的EI最大值无统计学差异（0.75±0.38 vs 0.71±0.37,P=0.40）;同样,在颞叶外侧区域,两者也没有统计学差异（0.50±0.46 vs 0.80±0.26,P=0.48）。但是,在颞叶外结构中,EI最大值在SF组患者中明显低于nSF组患者（0.22±0.30 vs 0.76±0.28,P=0.02）。此外,SF组患者相对于nSF组患者的EZ范围较小（4.22 vs 6.75,P<0.05）。第三部分立体脑电图在头核磁共振阴性患者术前评估中的应用研究目的:回顾性的分析所有在我科室进行SEEG的难治性局灶性癫痫患者,探讨SEEG在MRI阴性患者中定位EZ方面的临床有效性,以期能对未来的术前评估工作提供指导依据,并进一步改善手术预后。方法:本研究收集了从2011年到2015年在河北省人民医院癫痫中心行SEEG术前评估的全部27名患者,并分为MRI（-）组和MRI病损组。所有患者的术前评估工作包含详细的病史询问、神经系统体格检查、神经心理学测试、高分辨率3T MRI、头皮VEEG和SEEG检查。头MRI扫描内容包括轴位2mm无间隔T1T2FLAIR呈像,冠状位从AC到PC的2mm无间隔T2/FLAIR呈像。其中MRI（-）组的入组条件为?高分辨率MRI没有肉眼可见的脑组织缺损,或者?MRI可见的脑组织病变考虑与癫痫发病无关。其余患者归为MRI病损组。SEEG植入策略的确定一般基于根据无创性术前评估所做出关于EZ及其传播途径的假设。SEEG信号的分析采用目测法。发作起始的确认采用经典的脑电描记特征,即快节律伴或不伴有前面的低频高幅节律性棘波、电压衰减等。最终手术方案应结合SEEG及无创性术前评估资料进行确定。手术切除范围应充分考虑整个致痫性网络所覆盖区域,而不是单纯的发作起始区。手术预后评估采用Engle分级,所有患者均进行了至少1年半的随访工作。结果:1.在全部27名患者中,有2名患者未能通过SEEG定位EZ。这2名患者均属于MRI（-）组,但两组之间并没有统计学差异（P>0.05）。2.对于具体EZ的情况,在MRI（-）组患者中,除去2名未明确定位EZ的患者,剩下的10人中有3人EZ表现为局限的脑结构,2人为多个独立的EZ分别引起发作,其余5人的EZ由多个脑结构构成。而在MRI缺损组患者中,8人EZ表现为相对局限的脑结构,4人为多个EZ,其余3人EZ由多个脑结构构成。3.在MRI（-）组患者中,除2名未能定位EZ的患者外,其余10人均接受了切除性手术。在MRI缺损组患者中,有13名患者选择了切除性手术治疗。因此,SEEG在绝大部分病例中都能对手术方案的制定起决定性的作用,在MRI（-）组为83%,在MRI缺损组是87%,两者无统计学差异（P=0.809）。4.对于接受了切除性手术治疗的患者,预后的评估采用Engle分级。在术后随访1.5年时,MRI（-）组患者中,Engle I级患者为5名,有明显改善的患者（I-III级）为9名;而在MRI缺损组患者中,Engle I级为8名,有明显改善的患者为11名,两组之间无统计学差异（P>0.05）。5.在MRI（-）组中,8名患者有胶质细胞增生和神经元变性的证据,其中5人诊断为局灶性皮层发育不良（Focal cortical dysplasia,FCD）。结论:1.癫痫患者发作间期和发作期脑网络的改变具有一定的特征性。它可以被描述为一个有限的脑状态集合内的相互转换。发作间期脑状态较少,相互之间区别较小,转换无规律性。发作期脑状态较多,相互之间有明显的不同,转换有一定的规律性,并且在同一名患者的发作之间具有相似性。2.EI是一种定量的分析SEEG信号的方法,它反映了局灶性癫痫发作起始时特征性的信号能量重新分布及其时间,从而能够较好地描述被探测脑组织的致痫性。根据癫痫发作时各个脑结构的EI值,可以将TLE分为M组、L组和TPS组。前两组致痫性结构主要局限在颞叶内侧或颞叶外侧,仅有少量颞叶外高致痫性结构。TPS组各脑区之间的致痫性则没有明显的差异。但无论是哪种亚型,EZ均表现数个有着建立在解剖学基础之上的相互作用的脑结构所组成的功能网络,而非孤立的脑结构。TLE的EZ范围与患病时间有关。TLE的手术预后与EZ的范围及颞叶外结构的EI值有关。3.结合完善的无创性评估,SEEG在MRI阴性的患者中与在MRI可见明显病损的患者中同样有效。两组患者无论从EZ定位的有效性,切除性手术的执行率和手术预后方面均无明显的差异。此外,术后病理证实,即使在MRI（-）组中,也可能会有组织学改变。