家族性渗出性玻璃体视网膜病变(Familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)是一种严重的遗传性视网膜疾病。该病以视网膜血管发育不完整和新生血管形成为主要特征，可表现为视网膜血管渗漏、牵拉、出血甚至视网膜脱落并最终导致失明。该病的发病原因复杂，研究表明，遗传因素在该病的发病过程中起关键作用，目前已经发现至少5个基因的突变可导致FEVR∶NDP,FZD4，LRP5，TSPAN12和ZNF408。然而，这些突变只能解释约50％的FEVR病例，且对FEVR发病的具体分子机制尚不清楚。因此，寻找新的致病突变或致病基因，并深入研究其致病机制，对FEVR的临床诊断和干预极其重要。FEVR作为一种进行性的视网膜疾病，适当的药物治疗有可能被用于阻止或减缓病情发展，然而，目前并没有针对FEVR的特异性治疗药物，治疗手段多停留在手术等物理疗法。因此，亟需寻找针对FEVR的治疗药物。在本研究中，我们针对FEVR的致病基因进行了深入研究并筛选可能被用于FEVR治疗的药物，主要取得了如下成果:　　1.借助全外显子组测序(WES)技术，我们从印度的4个FEVR家系中鉴定出了4个位于LRP5基因的新致病突变，分别为:c.1042C＞T(p.348R＞W)，c.1141G＞A(p.381D＞N),c.1870C＞T(p.624R＞W)和c.4550A＞G(p.1517Y＞C)。进一步的荧光素酶报告基因实验证明了携带这些突变的蛋白均导致了Norrin-β-catenin信号通路活性降低，证明了这些突变的致病性。　　2.借助WES技术，我们从中国汉族人群中的2个FEVR家系及1个散发病例中鉴定了3个可能导致FEVR的JAG1基因突变:c.2884A＞G(p.962T＞A)，c.1415G＞A(p.472R＞H)和c.413C＞T(p.138A＞V)。蛋白功能及动物模型实验证明了JAG1基因的表达受到Norrin-β-catenin信号通路的调控，并在血管形成过程中发挥重要作用，提示JAG1基因的突变可能与FEVR相关。　　3.构建了基于Norrin信号通路的荧光素酶报告基因高通量细胞筛选模型，并对包含约4，000个化学小分子和生物大分子的化合物库进行了筛选。最终，我们发现血管生长因子hFGF-2可显著提高受损的Norrin信号通路活性，并降低视网膜血管内皮细胞的通透性。同时，我们还探讨了其发挥作用的分子机制，发现hFGF-2可通过促进细胞膜β-catenin进入细胞浆，从而发挥作用。证明了hFGF-2有可能被用于FEVR治疗。　　总之，我们通过对FEVR相关致病基因的研究，发现了新的致病突变和致病基因，并对FEVR的致病机制作了进一步研究。同时，借助体外的细胞高通量筛选模型，我们发现了有望被用于FEVR治疗的生物大分子hFGF-2。以上研究可为FEVR的临床诊断及干预治疗提供理论依据。