林可霉素(lincomycin，LC)属于林可胺(Lincosamide)类抗生素，现已被广泛用于由革兰氏阳性菌引起的疾病的临床治疗。目前，国内外厂家已把林可霉素作为重要的抗生素产品之一进行生产，但由于菌种易老化及出现生产能力衰退现象，此外，真正生物合成途径及调控机理还不清楚，因此为发酵过程优化与放大带来困难。 本文在讨论常规优化与放大方法用于林可霉素发酵过程研究时存在的问题后，试图以多尺度参数相关的方法对林可霉素发酵过程的操作因子进行分析，并进一步结合林可链霉菌的代谢特性及发酵过程调控进行系统研究，由此来指导林可霉素发酵工艺优化。在上述研究基础上，又采用基于生理学和计算流体力学(CFD)相结合的方法，解决林可霉素发酵过程的放大问题，成功实现了林可霉素的工业规模生产。 对林可霉素发酵工艺进行了初步优化。首先，对培养基中关键组分的配比进行了优化。应用两水平因子设计(Two level factorial design)和响应面设计法(Response surface design)对种子培养基进行了优化，并成功用于50L和60m3罐的种子培养。采用均匀设计法对发酵培养基中添加的二价金属离子配比进行了优化，林可霉素产量提高约20％。对林可霉素发酵过程的代谢特性也进行了较深入的研究。 对NH4+在林可霉素发酵过程的调控效应进行了系统研究。研究发现，在发酵初期，要尽量提高NH4+的同化速率，使NH4+迅速消耗至较低浓度，以解除NH4+对谷氨酰胺合成酶(GS)的阻遏效应；在发酵前期，应保持适当的硫酸铵添加速率，使林可链霉菌较快地实现由初级代谢向次级代谢的过渡；在发酵中期和后期，应将最低NH4+浓度控制在3.0～4.0mmol/L的范围内，避免铵离子阻遏效应。在此基础上建立了动态的硫酸铵补加工艺。酶学研究表明，当发酵液中铵离子保持合适浓度时，林可链霉菌的GS比活力较高，并且GS比活力与林可霉素的产量呈正相关关系；己糖激酶(HK)、柠檬酸合成酶(CS)的比活力也较高，6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PDH)与磷酸果糖激酶(PFK)的比值较大，林可链霉菌的维持代谢和次级代谢保持在较高水平。通过对发酵前期的代谢流进行计算，进一步定量分析了NH4+对林可链霉菌糖代谢途径代谢流分配的影响。 对玉米浆的调控效应及调控机理进行了初步研究。研究表明，生物素、谷氨酸、缬氨酸、丙氨酸、蛋氨酸和酪氨酸对林可霉素的生物合成具有显著的影响；玉米浆对林可霉素发酵中后期具有调节作用。FUS-50L罐实验发现，80h后，当以0.1 8ml/L.h和0.056g/L.h的速率向发酵液中补入玉米浆和CaCO3时，可使pH的波动幅度减小；菌丝形态的定量计算表明，添加玉米浆后，菌团的核心面积(core area)、菌丝面积(mycelialarea)、核区周长(core perimeter)、菌团密度(compactness)和边缘菌丝密度(roughnes)等形态学参数均呈上升趋势，菌丝形态得到明显改善，中后期和后期的平均比生长速率增大，有效解决了中后期及后期林可链霉菌的比生长速率为负及林可霉素产量的增长幅度很小的问题。酶学数据证实，在发酵中后期补入适量的玉米浆可提高GS、CS和G-6-PDH的比活力。将微生物生理学、菌丝形态学和计算流体力学结合，对林可霉素发酵过程进行了放大研究。研究主要集中在两个方面，一是基于生理学的优化与放大，成功进行了从摇瓶到50 L罐及从50 L罐到60 m3罐的放大，60 m3发酵罐的林可霉素产量由4400 μg/ml提高至6416 μg/ml；二是将计算流体力学、生理学和菌丝形态学结合，应用于林可霉素发酵过程的放大研究，通过对流场模拟结果进行分析，将原来的径向流桨叶组合(C1)改造为径轴流桨叶组合(C2)，分析发现，与C1相比，C2产生的流场整体湍动能、剪切速率和气含率较大，从而消除了流场的分层现象，增大了气体体积传质系数，使发酵液中的溶解氧浓度增大，同时使营养物质的传递速率更大，流场的混合效果更好，有效提高了S. lincolnensis的菌团核心面积、外围菌丝面积、核区周长、菌团密度和边缘菌丝密度，改善了菌丝形态，使S.lincolnensis的维持代谢和次级代谢保持在较高水平，最终使60 m3发酵罐林可霉素产量进一步提高至7039μg/ml。