PPARδ属于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs,peroxisome-proliferator-activated receptors)家族成员之一,PPARδ促进肿瘤发生。我们之前的研究表明过表达或激活PPARδ促进结肠癌发生,其与增强肿瘤细胞葡萄糖和谷氨酰胺代谢有关。此外,作为丝氨酸/苏氨酸激酶,AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶,adenosine monophosphate-activated protein kinase)能诱导底物磷酸化,从而调节细胞能量代谢。然而AMPK/PPARδ信号途径调节肿瘤细胞代谢机制目前尚不清楚。本研究发现AMPK诱导PPARδ-S50磷酸化,从而增强肿瘤细胞错误折叠PPARδ蛋白的积累并抑制PPARδ活力,最终抑制PPARδ介导的肿瘤生长。显著性研究结果如下:1、Metformin激活AMPK,增加PPARδ蛋白水平。利用免疫沉淀分析发现激活的AMPK生理上与PPARδ蛋白相互绑定,且诱导PPARδ的丝氨酸磷酸化。进一步利用液相色谱-质谱(LC/MS/MS)联用技术、定点突变技术和体外磷酸化分析鉴定了AMPK诱导PPARδ-S50位点磷酸化。2、利用半衰期分析表明AMPK诱导不可溶性PPARδ的磷酸化,从而导致其蛋白稳定性增强。进一步发现活化的AMPK抑制p62/SQSTM1介导错误折叠PPARδ蛋白降解。3、AMPK诱导PPARδ-S50磷酸化并减弱PPARδ活力,从而抑制肿瘤细胞Glut1和SLC1A5表达,最终抑制肿瘤细胞葡萄糖的消耗、乳酸释放、谷氨酰胺的摄取。4、软琼脂集落形成实验和裸鼠异种移植瘤模型表明:PPARδ-S50磷酸化显著抑制癌细胞增殖和肿瘤生长,这与其抑制肿瘤细胞代谢有关。综上所述,本文鉴定了AMPK诱导PPARδ-S50磷酸化,从而增强肿瘤细胞错误折叠PPARδ蛋白的积累并抑制PPARδ活力,最终抑制PPARδ介导的肿瘤细胞代谢和肿瘤生长。这些发现揭示了AMPK/PPARδ信号抑制肿瘤生长的新机制。