HLA等位基因及单倍型与汉族人瘢痕疙瘩的相关性研究

来源 :安徽医科大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:xiaoxiaolong1314
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背景瘢痕疙瘩是一种胶原过度沉积导致的纤维增生性疾病,它常在外伤后发生,皮损超过原损伤境界后向四周伸展。瘢痕疙瘩的人群患病率至今未明,世界各国报道的患病率差异很大,分别从Zaire的16%到England的不到1%,但一般认为深色人种比浅色人种更易患此病,两组的患病率从2:1到19:1不等。瘢痕疙瘩的发病机制目前尚不清楚,推测可能的原因包括:皮肤张力过高,低氧微环境,内分泌失常,脂肪酸代谢紊乱,免疫和遗传。目前多数学者认为瘢痕疙瘩是一种多基因遗传背景下的与免疫相关的疾病。HLA复合体位于人类6号染色体短臂上,其基因功能多与免疫反应有关。研究发现HLA与许多自身免疫性疾病相关,了解HLA与瘢痕疙瘩的相关性有助于揭示本病的遗传免疫发病机理。此外,易感HLA等位基因将对瘢痕疙瘩选择预防,治疗策略提供线索。国外通过对瘢痕疙瘩散发和家系患者的研究发现,某些HLA-I,II类等位基因与瘢痕疙瘩有相关性,而且在不同的种族和地区人群中存在着差异。目前尚无HLA单倍型与瘢痕疙瘩的相关性报道。目的探讨HLA-A, B, C, DQA1, DQB1和DRB1等位基因及其单倍型与汉族人瘢痕疙瘩及不同临床表型包括单发,多发,严重度及家族史的相关性。材料和方法利用序列特异性引物-多聚酶链反应法检测192名患者和273名健康对照的HLA-A, B, C, DQA1, DQB1和DRB1基因频率分布,采用病例对照研究的方法,分析这些等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩及不同临床表型的相关性。结果1.明确HLA-A, B, C, DQA1, DQB1和DRB1等位基因和单倍型在正常汉族人中的频率分布,在各类位点和单倍型中频率最高的等位基因分别是A1 (38.10%), B40 (16.67%), Cw*0304(12.09%), DQA1*0301 (18.85%), DQB1*0602 (23.61%), HLA-DRB1* 07(13.00%),A2-DQA1*0104 (5.16%)。2. HLA等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩的相关性:HLA-A3 (Pc<10-7), -A25 (OR=2.54, Pc=0.0111 ), -B*07 (OR=3.40,Pc=0.0080), -Cw*0802 (OR=2.52, Pc=0.0004), -DQA1*0104 (OR=2.13, Pc=0.0063), -DQB1*0501 (OR=14.42, Pc<10-7 ) -DQB1*0503 (OR=6.09, Pc<10-7 )和HLA-DRB1* 15 (OR=2.10, Pc=0.0247)共8个等位基因在瘢痕疙瘩组的频率高于健康对照组,有显著性差异。同时发现10个二位点单倍型和2个扩展单倍型与瘢痕疙瘩发病成正相关。3. HLA等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩单发,多发组的相关性: HLA-A*03, HLA-DQB1*0501 and DQB1*0503不仅在单发组(Pc <10-7)而且在多发组(Pc <10-5),频率高于健康对照组,而HLA-A*01在这两个亚组频率均低于健康对照组(所有的Pc <10-7); HLA-DQA1*0501 (OR = 0.43, Pc = 0.0234)和DQB1*0201 (OR = 0.23, Pc = 0.0003)频率在单发组显著降低。同时我们还发现相对于健康对照组HLA-B*07, CW*0802和HLA-DQA1*0104等位基因频率仅在单发组(Pc<0.05)显著升高,而HLA-A *25 and HLA-DRB1* 15仅在多发组,有显著性差异。4. HLA等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩严重度的相关性:HLA-A * 01,HLA-A * 03, DQB1*0501 and DQB1*0503在不同严重度亚组,频率患者组和健康对照组都有显著性差异(所有的Pc <0.05)。同时我们还发现相对于健康对照组HLA-A*25 (Pc = 0.0027),Cw*0802 (Pc = 0.0007),DQA1*0104 (Pc = 0.0090)等位基因频率仅在中等严重组显著升高,而HLA-DRB1*15在中等严重组(Pc=0.02652)和严重组(Pc= 0.0455)都显著升高。DQB1*0201 (Pc = 0.0018) and DQB1*0402 (Pc = 0.0270)等位基因频率相对于健康对照组在中等严重组显著降低。5个单倍型HLA-A*25-B*07, B*07-DRB1*15, DQA1*0104-DQB1*0503, B*07-Cw*0802-DQB1*0501 and Cw*0802-DQB1*0501-DRB1*15在中等严重组中的频率高于健康对照组,有显著性差异,而B*07-DQB1*0501, DQA1*0104-DQB1*0501 and DQB1*0503-DRB1*15这3个单倍型在所有亚组中的频率均高于健康对照组,有显著性差异。5. HLA等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩家族史的相关性:单倍型A*03-B*07, A*03-Cw*0802, A*25-Cw*0802, B*07-Cw*0802, DQA1*0104-DQB1*0501, DQA1*0104-DQB1*0503 and DQB1*0503-DRB1*15在有家族史和无家族史的患者组中频率均显著高于健康对照组。A*25-B*07和B*07-DRB1*15在有家族史患者组中频率显著高于健康对照组而B*07-DQB1*0501,B*07-Cw*0802-DQB1*0501和Cw*0802-DQB1*0501-DRB1*15在无家族史的患者组中的频率显著升高与健康对照组相比有显著性差异。等位基因HLA-A*03,HLA-DQB1*0501和DQB1*0503在有家族史和无家族史的患者组中频率显著高于健康对照组,而DQB1*0201在二组频率显著降低。HLA-A*25, B*07 , Cw*0802 and DQA1*0104在无家族史的患者组中的频率显著升高,而HLA-DRB* 15在有家族史的患者组中的频率显著升高,与健康对照组相比有显著性差异。结论1.本研究得到了正常汉族人HLA-A, B, C, DQA1, DQB1和DRB1等位基因及单倍型的频率分布数据,为以后相关研究提供了一些基础资料。2.首次研究了HLA等位基因和单倍型与中国汉族人瘢痕疙瘩的相关性。HLA-A3, -A25 -B07, -Cw*0802, -DQA1*0104, -DQB1*0501和-DQB1*0503, HLA-DRB1* 15共8个等位基因在瘢痕疙瘩组的频率高于对照组,有显著性差异,并发现10个二位点单倍型和2个扩展单倍型与瘢痕疙瘩发病成正相关。这些等位基因和单倍型可能是中国汉族人瘢痕疙瘩患者的易感基因或是与易感基因相连锁,携带这些等位基因和单倍型的人群患瘢痕疙瘩的危险性增加。3.较全面的分析了HLA等位基因和单倍型与瘢痕疙瘩不同临床表型的关系,携带某种等位基因和单倍型的人群可能更倾向于表现为某种临床表型,不同临床表型可能存在遗传异质性。4.为进一步研究HLA在瘢痕疙瘩发病中的作用和寻找其易感基因提供了重要的线索。
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