【摘 要】
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真菌耐药性已成为真菌感染治疗的严重问题,加快开发新的抗真菌药物以应对日益增多的耐药真菌,成为目前迫切需要解决的现实问题。由于麦角甾醇是真菌细胞膜上独特的脂类成分,
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真菌耐药性已成为真菌感染治疗的严重问题,加快开发新的抗真菌药物以应对日益增多的耐药真菌,成为目前迫切需要解决的现实问题。由于麦角甾醇是真菌细胞膜上独特的脂类成分,因此一直被作为设计抗真菌药物的最佳靶标之一。Pdr5p是酵母细胞的一个重要ABC转运蛋白,缺失后细胞对唑类药物的耐受性显著降低。我们的前期研究发现,Pdr5p与胞内麦角甾醇平衡存在关联,PDR5缺失后会导致细胞膜上麦角甾醇的含量显著降低。在此基础上,本论文通过表达谱芯片筛选,发现了酵母中与Pdr5p密切相关、功能未知的蛋白YarO68Wp/Yhr214W-Ap,编码该蛋白的基因表达量与PDR5表达负相关。进一步的研究显示YarO68Wp/Yhr214W-Ap定位于酵母线粒体,且含有三个预测的跨膜螺旋,其中TMH1和TMH2对蛋白定位至关重要。YAR068W/YHR214W-A表达量与细胞对两性霉素B耐受性正相关、对唑类药物耐受性负相关。由于两性霉素B与唑类药物的耐受性均与细胞麦角甾醇相关,该结果首次证明线粒体蛋白YarO68Wp/Yhr214W-Ap能够影响细胞麦角甾醇代谢,进而影响细胞的耐药性。YarO68Wp/Yhr214W-Ap缺失后,胞内的血红素含量显著降低,暗示YarO68Wp/Yhr214W-Ap可能是通过影响血红素代谢进而影响麦角甾醇的代谢。本论文的研究首次揭示了线粒体蛋白、Pdr5p与细胞麦角甾醇的内在关系,具有较强的创新性,该研究为未来抗真菌药物的设计提供了新的理论依据。
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