基于队列探讨遗传风险评分在噪声性听力损失患病风险预测中的价值

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背景和目的噪声性听力损失(noise-induced hearing loss,NIHL)是长期、反复接触高强度噪声所致的进行性听力损伤,处在相同强度环境噪声的个体对NIHL易感性存在差异。NIHL是环境因素和遗传因素共同作用的复杂疾病,以往对其遗传易感性的研究多停留在单个基因、少量位点水平,对多基因联合作用的研究鲜有报道。拟在课题组前期筛选的NIHL相关SNPs的基础上建立遗传风险评分(GRS)模型,进一步分析SNP间的联合作用对NIHL患病风险评估的贡献,分析不同遗传风险评分计算方法对NIHL的风险预测强度并筛选最优的遗传风险评分方法,为NIHL的预防及控制提供参考依据。材料及方法1.研究对象参与NIHL患病风险GRS模型构建的样本为2006-2015年参与队列的某钢铁厂工作人员,共筛选病例286例,对照500例;参与NIHL患病风险GRS模型验证的样本为另一钢铁厂的工作人员,共筛选病例107例,对照231例。2.基因位点筛选及模型选择根据各基因型在病例与对照组中的分布是否存在差异,筛选出了9个与NIHL易感性有关的SNPs位点,分别是:rs2289273、rs3813346、rs1738254、rs3735715、rs1131824、rs11004085、rs612969、rs2763979、rs35253356。对9位点分别构建共显性模型、显性模型和隐形模型,以P值<0.05进行模型选择。3.遗传风险评分模型构建(1)9位点构建遗传风险评分模型利用筛选得到的9个与NIHL易感性有关的SNPs位点分别按照SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS、EV-GRS的评分计算方法构建GRS模型。(2)6位点构建遗传风险评分模型在筛选得到的9位点的基础上选出效应值OR≥1.5的6个位点分别按照SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS、EV-GRS的评分计算方法构建GRS模型。分别对9位点模型和6位点模型采用Logistics回归对各评分组患病风险进行分析(OR及95%CI),并对4种GRS模型进行ROC曲线绘制,以此评价构建模型的优劣。4.遗传风险评分模型验证对模型验证人群分别按9个基因位点和6个基因位点按照其模型进行4种GRS评分计算,对各评分分组,求出OR及95%CI,绘制ROC曲线,并计算4种模型的前验概率和后验概率,综合分析遗传风险评分模型,对预测NIHL患病风险的效度加以比较。结果1.研究对象基本信息模型构建组人群在双耳高频听阈、年龄、吸烟方面病例组较对照组高,其他因素在两组分布均衡。模型验证组人群除病例组双耳平均听阈高于对照组外,其他因素在两组分布均衡。2.基因位点模型选择rs3813346和rs612969位点为共显性模型;rs1738254、rs3735715、rs11004085、rs2763979、rs35253356位点为显性模型;rs2289273和rs1131824位点为隐形模型。3.遗传风险评分模型构建(1)9位点遗传风险评分模型构建9个基因位点构建的SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS、EV-GRS 4种GRS模型均能在一定程度上预测HIHL的患病风险。DL-GRS和PG-GRS评分与NIHL患病的计量-反应关系上有较明显的趋势,效应值OR随着评分升高而增大,且P<0.05,其AUC均≥0.650。(2)6位点遗传风险评分模型构建对OR≥1.5的6个基因位点进行模型构建,结果显示,DL-GRS模型最能体现评分与NIHL患病间计量-反应关系,OR值随着评分增大而增大,且P<0.05。其它模型虽有此关系,但P值不全小于0.05。DL-GRS模型的AUC为0.642,小于9个基因位点DL-GRS的AUC(0.658)和PG-GRS的AUC(0.651)。4.遗传风险评分模型验证(1)9位点遗传风险评分模型验证对模型的验证结果,PG-GRS的效应值OR随着评分增大而增大,在评分较高组(2~3、≥3)时P<0.05,各验证组AUC比较,PG-GRS最大为0.643,说明其预测效度最高。以PG-GRS评分1.5为界,高评分组的患病风险是低评分组的2.588倍(OR=2.588;95%CI=1.353-4.952),且高评分组的后验概率为51.16%,比前验概率高出19.5%。(2)6位点遗传风险评分模型验证模型验证时,随着DL-GRS评分值的增大NIHL的患病风险增加,但P>0.05;PG-GRS中,除3~4评分组的OR值低于2~3评分组外,其它组效应值OR随着评分值增加而增大,且P<0.05,PG-GRS模型的AUC最大为0.637,较9个基因位点构建PG-GRS模型的AUC(0.643)小;以评分2为界,高平分组的患病风险是低评分组的2.096倍(OR=2.096,95%CI=1.238-3.549),其高平分组的后验概率为44.74%,比前验概率高13.18%。结论基因位点rs2289273、rs3813346、rs1738254、rs3735715、rs1131824、rs11004085、rs612969、rs2763979、rs35253356与NIHL遗传易感性有关。9位点遗传风险评分模型的PG-GRS计算方法对NIHL的预测能力较强。
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