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目的:脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对卒中后抑郁障碍(post stroke depression,PSD)的影响可能是通过细胞内信号通路(如p11/tPA/BDNF通路)的基因变异起作用。本研究目的在于探索该通路上候选基因及基因-基因之间的交互作用与PSD的关联性,从而探讨PSD发病的遗传机制,以期为PSD的临床诊断提供分子生物学指标。方法:本研究采用病例对照研究,严格按照入组及排除标准纳入了 253例急性脑卒中发作患者,包括122例PSD患者和131例卒中后非抑郁(Non-PSD)患者。从p1 1/tPA/BDNF通路筛选了 p1 1,组织纤溶酶激活因子(tissue plasminogen activator,tPA),纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1),BDNF,酪氨酸激酶受体 B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)和 p75 神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)共 6 个候选基因的 76 个 SNPs位点,并最终有65个SNPs基因分型检测成功(最小等位基因频率>5%)。抑郁严重程度与认知功能分别应用17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HDRS)及简易精神状态检查(mini mental state examination,MMSE)评定。外在的环境因素及应激事件采用生活事件量表及社会支持评定量表评估。基因的单个位点及单倍型与PSD的关系采用gPLINK软件分析。通路基因-基因之间的的交互作用对PSD的影响采用GMDR软件分析。结果:1、PSD组和Non-PSD组间年龄分布差异没有统计学意义(P>0.05)。PSD组与Non-PSD组两组间性别、教育水平、体重指数、MMSE评分及HDRS评分的差异均具有统计学意义(x2=5.475,P=0.019;t=3.417,P=0.001;t=2.646,P=0.009;t=2.201,P=0.029;t=24.711,P<0.001)。两组间的高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等血管疾病危险因素的差异没有统计学意义(P>0.05)。两组间患者的Barthel指数评分(Barthel Index,BI),改良的Rankin评分(modified Rankin scale,mRS)及美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)的差异没有统计学意义(P>0.05)。2、单个基因位点分析:(1)TrkB基因rs11140793、rs1221和rs7047042基因型频率在PSD组与Non-PSD组间的分布差异具有统计学意义(x2=7.153,P=0.0279;x2=6.458,P=0.0396;x2=6.458,P=0.0396)。(2)PSD组的TrkB基因rs11140793 AC基因型(5.9%vs14.5%,P=0.03063,OR=0.3684,95%CI=0.149-0.911)、rs7047042CG基因型(5.9%vs13.7%,P= 0.0442,OR= 0.3924,95%CI=0.1577-0.976)、rs1221 CT 基因型(5.9%vs13.7%,P=0.0442,OR=0.3924,95%CI=0.1577-0.976)及rs2277193TC 基因型(14%vs38.2%,P=0.03766,OR=0.5623,95%CI=0.3268-0.9677)的分布频率显著少于Non-PSD组,而rs2277192 AG基因型分布频率在PSD组显著多于 Non-PSD 组(55%%vs45%,OR=1.759,P=0.03924,95%CI=1.028-3.008)。3、单倍型分析发现:(1)p11基因单倍型T-T(rs11204922-rs3007708)分布频率在 PSD 组显著高于 Non-PSD 组(PT-T=0.0439,OR=6.75,95%CI=0.8066-56.4841)。(2)BDNF 基因单倍型 G-C(rs2883187-rs7931247)、A-G(rs2049046-rs2883187)、A-C-G(rs2049046-rs4923468-rs2883187)、C-G-C(rs4923468-rs2883187-rs7931247)、G-C-T(rs2883187-rs7931247-rs 16917271)、G-C-T(rs2883187-rs7931247-rs1491850)和 A-C-G-C(rs2049046-rs4923468-rs2883187-rs7931247)的分布频率在 PSD 组显著高于 Non-PSD 组(PG-C= 0.0264;OR= 3.6635;95%CI = 1.1642-11.5278;PA-G= 0.0138,OR=6.7368,95%CI=1.4768-30.7317;PA-C-G= 0.0168,OR= 6.3632,95%CI= 1.3955-29.0152;PC-G-C=0.0228,OR= 3.02,95%CI= 1.10-10.8798;PG-C-T= 0.0395,OR= 3.9297,95%CI=1.0680-14.4594;PG-C-T = 0.0379,OR= 3.1013,95%CI= 0.9739-9.8758;PA-C-G-C=0.0248,OR=5.7589,95%CI=1.2486-26.5619),而单倍型A-C-A(rs2883187-rs7931247-rs 16917271)及 A-C-A-T(rs2883187-rs7931247-rs 16917271-rs 1491850)的分布频率在PSD组中显著低于Non-PSD组(PA-C-A=0.0436,OR=0.5933,95%CI=0.3565-0.9875;PA-C-A-T=0.0409,OR=0.5877,95%CI=0.3530-0.9783)。(3)TrkB 基因单倍型 A-T(rs7816-rs2083827)、A-A-T(rs7816-rs2083828-rs2083827)的分布频率在PSD组显著低于Non-PSD组(PA-T=0.0251,OR=0.622,95%CI=0.3845-0.9571;PA-A-T=0.0303,OR=0.6061,95%CI=0.3852-0.9534)。4、基因-基因之间的交互作用分析发现:(1)p11基因(rs3791153,rs3007708)与tPA基因(rs4471024,rs1136159,rs1058720)之间的交互作用,tPA 基因(rs1058720)与 BDNF 基因(rs2049046,rs2883187,rs16917271,rs1491850)之间的交互作用,p11 基因(rs2338019)与 BDNF 基因(rs2049046,rs7931247,rs16917271)之间的交互作用与PSD的发生显著相关;进一步分析发现:p11基因(rs1 1204922)、tPA 基因(rs8178895、rs2020918)和 BDNF 基因(rs6265,rs2049046,rs16917271,rs727155)三者之间的交互作用与PSD的发生显著相关。(2)BDNF基因(rs2049046,rs7931247)与TrkB基因(rs7816)之间的交互作用以及BDNF基因(rs6265,rs56164415,rs2049046,rs4923468,rs2883187,rs 16917271,rs 1491850,rs727155,rs2049048)与 p75NTR 基因(rs2072446,rs11466155)之间的交互作用均与PSD发生显著相关。结论:1、TrkB 基因 rs11140793 AC 基因型、rs7047042 CG 基因型、rs1221 CT基因型及rs2277193 TC基因型可能是PSD的保护性因素;而rs2277192 AG基因型可能是PSD的危险性因素。2、p1 1基因单倍型T-T、BDNF基因单倍型G-C、A-G、A-C-G、C-G-C、G-C-T、A-C-G-C 可能是 PSD 的危险性因素;而 BDNF基因单倍型A-C-A、A-C-A-T及TrkB基因单倍型A-T、A-A-T可能是PSD的保护性因素。3、p11基因、tPA基因和BDNF基因三者之间的协同交互作用与PSD的发生有关。上述结果支持了p11/tPA/BDNF通路基因在PSD的发生中起着重要作用。