蛋白激酶C在炎症大鼠下丘脑弓状核神经元可塑性变化中的作用

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目的:本实验旨在研究蛋白激酶 C(PKC)在外周炎症时下丘脑弓状核(hypothalamic arcuate nucleus,ARC)神经元可塑性变化中的作用,重点探讨PKC与NMDA受体NR2B亚单位和Src蛋白酪氨酸激酶之间的相互关系。  方法:建立完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant, CFA)炎症痛模型;用热辐射-缩腿法和Von Frey(VFF)法测定大鼠痛阈变化;用电生理学方法进行细胞外记录离体下丘脑内侧基底部脑片 ARC神经元的单位自发放电,并观察 PKC蛋白激酶抑制剂白屈菜赤碱(Chelerythrine)对自发放电的影响;用 Western Blot方法检测 ARC区总 PKCγ(t-PKCγ)、Src(t-Src)、NR2B(t-NR2B)以及磷酸化PKCγ(p-PKCγ)、Src(p-Src)和 NR2B(p-NR2B)蛋白的表达;观察 ARC内微量注射Chelerythrine后炎症大鼠痛阈变化和p-PKCγ、p-Src以及p-NR2B的蛋白含量变化。  结果:(1)CFA炎症大鼠的痛阈明显低于正常大鼠,表现为热辐射缩腿潜伏期缩短和VFF缩腿阈值降低,即出现痛觉过敏。(2)外周炎症时,大鼠ARC神经元自发放电频率明显高于正常大鼠,表现为神经元兴奋性增高;并随着炎症天数的延长,神经元兴奋性发生时间依赖性和区域依赖性的可塑性变化:神经元自发放电频率呈现一天到五天逐渐升高,之后又缓慢降低的趋势,但总体还是高于正常大鼠神经元自发放电频率;弓状核背侧神经元自发放电频率明显高于腹侧神经元,且炎症足对侧的弓状核神经元自发放电频率明显高于同侧神经元。(3)炎症大鼠ARC神经元内PKCγ、Src、NR2B的蛋白总量及其磷酸化的表达均发生了变化:其中PKCγ和Src无论是总量还是磷酸化水平都明显高于对照组大鼠,而NR2B的总量未发生变化,但其磷酸化水平明显高于对照组大鼠;(4)炎症大鼠ARC内微量注射三种剂量Chelerythrine(50μM,100μM,200μM),大鼠的痛阈升高,并且升高的程度对于Chelerythrine具有剂量依赖性;并且炎症大鼠ARC神经元自发放电可以被Chelerythrine剂量依赖性的抑制;ARC神经元内p-NR2B(Tyr)的表达也可被Chelerythrine抑制而剂量依赖性的降低,但p-Src的表达不受其影响。  结论:(1)外周CFA炎症时,从行为到ARC神经元兴奋性,再到ARC内PKCγ、NR2B和Src等蛋白分子表达均发生了可塑性变化;(2)PKC可通过激活NMDA受体NR2B亚基酪氨酸磷酸化从而参与ARC神经元的可塑性变化,而非通过磷酸化作用激活Src酪氨酸激酶,因为Chelerythrin可以降低神经元兴奋性和p-NR2B(Tyr)的表达量,而对p-Src的表达量没有影响。
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