【摘 要】
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研究背景:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心血管系统疾病中最常见的疾病。目前,AS治疗原则是降脂、抗凝及溶栓等,但效果欠佳。炎症与氧化应激是AS发病的两个关键机制,二者共同存在、相互调控、密不可分。机体在长期应对活性氧（reactive oxygen species,ROS）损害过程中逐渐形成了一套复杂的抗氧化应激系统,其中Keap1/Nrf2/ARE是机体最重要的内源性抗氧
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研究背景:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心血管系统疾病中最常见的疾病。目前,AS治疗原则是降脂、抗凝及溶栓等,但效果欠佳。炎症与氧化应激是AS发病的两个关键机制,二者共同存在、相互调控、密不可分。机体在长期应对活性氧（reactive oxygen species,ROS）损害过程中逐渐形成了一套复杂的抗氧化应激系统,其中Keap1/Nrf2/ARE是机体最重要的内源性抗氧化信号通路,不仅可以负性调节氧化应激,还可以调控炎症反应。脂氧素A4（Lipoxin A4,LXA4）是花生四烯酸的代谢产物,能抑制炎症相关基因的表达并促进炎症过程消退。随着对LXA4的深入研究,发现其不仅是体内重要的抗炎、促消退物质,而且在心血管疾病方面具有重要的生物学效应。研究表明,LXA4可以抑制泡沫细胞形成,减轻ox-LDL诱导的炎症反应,抑制巨噬细胞的凋亡信号传导并促进炎症消退,从而发挥抗AS效应。但LXA4抗AS的具体机制尚不清楚。因此,我们推测LXA4可能通过激活Keap1/Nrf2/ARE通路,减轻AS病变过程中炎症及氧化应激损伤从而发挥抗AS作用。目的:探讨Keap1/Nrf2/ARE信号通路在LXA4对抗AS损伤过程中的作用。实验方法:1.模型建立及分组处理高脂饲料喂养复制AS大鼠模型;SD大鼠（n=40）随机分为Control组,HF（High fat diet）组,HF+BML-111组,HF+BML-111+Boc-2组,每组10只,模型建立成功后,腹腔注射LXA4类似物BML-111和受体阻断剂Boc-2,给药3次,隔天给药,给药结束一周后取材。2.评估AS病变程度（1）全自动生化分析仪检测各组胆固醇（TC）,甘油三酯（TG）,低密度脂蛋白（LDL）,高密度脂蛋白（HDL）以及脂质过氧化指标超氧化物歧化酶（SOD）含量,生化试剂盒检测丙二醛（MDA）含量;（2）主动脉油红O染色比较各组大鼠AS病变程度。3.整体水平观察BML-111对Keap1/Nrf2/ARE信号通路的影响免疫组织化学法和免疫荧光法观察Nrf2核转位情况及Keap1,HO-1,NQO1的表达水平。4.建立泡沫细胞模型及分组（1）佛波酯（PMA）诱导THP-1单核细胞分化为M0巨噬细胞,使其吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）泡沫化形成巨噬细胞源性泡沫细胞,油红O染色法鉴定模型成功与否;观察不同浓度LXA4对泡沫细胞形成的影响;（2）将诱导成功的泡沫细胞分为三组:Control组,LXA4组,Boc-2+LXA4组,油红O染色观察LXA4对泡沫细胞形成影响。5.细胞水平观察LXA4对Keap1/Nrf2/ARE信号通路的影响Western Blot法和免疫荧光法观察泡沫细胞Nrf2核转位情况以及Keap1,HO-1,NQO1的表达水平。结果:1.生化检测结果表明:HF组大鼠血浆TC,TG,LDL和MDA含量升高,HDL和SOD含量降低;BML-111能够升高血浆HDL含量,降低MDA含量,未能改变TC,TG,LDL和SOD含量;Boc-2不能逆转BML-111的效应;主动脉油红O染色结果显示:HF组动脉壁出现了脂质浸润,BML-111减轻了动脉壁脂质浸润程度,而Boc-2组与BML-111组主动脉病变无明显差异;2.免疫组织化学法和免疫荧光法检测结果表明:BML-111下调Keap1的表达,促进Nrf2核转位,增加HO-1和NQO1的表达水平;Boc-2无法逆转BML-111的效应;3.细胞油红O染色结果表明:LXA4能够有效抑制泡沫细胞形成,而且在100 n M时抑制效果最佳;4.泡沫细胞Western Blotting和免疫荧光结果显示:LXA4下调Keap1的表达,促进Nrf2核转位,增加HO-1和NQO1的表达水平;Boc-2无法逆转LXA4的效应。结论:脂氧素A4及其类似物BML-111通过Keap1/Nrf2/ARE信号通路发挥抗AS作用,此效应不依赖于LXA4受体。
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