论文部分内容阅读
肿瘤复发转移是导致肿瘤病人死亡的最主要原因。食管癌亦不例外。因此,阐明肿瘤侵袭转移的分子机制无疑将有助于提高癌症的诊断和治疗水平。正常细胞通过各种信号传导通路传递信号以持其基本生命活动。在癌细胞中,这些调控正常生命活动的信号通路异常活化或者抑制,参与肿瘤的发生、发展和转移。β-catenin/TCF通路就是其中之一。该通路通过对众多靶基因的转录调控,发挥相应的生物学作用。寻找和鉴定下游的靶基因,以及研究其功能,对于诠释β-catenin/TCF通路的功能和揭示其在肿瘤发生发展中的作用十分重要。人垂体瘤转化基因(PTTG)在食管癌细胞中受β-catenin/TCF通路调节,是该通路的直接靶基因。通过原位杂交方法,我们在食管癌标本中检测到PTTG的高表达,统计学分析表明PTTG高表达与食管癌淋巴结转移正相关。PTTG可以促进食管癌细胞的体外迁移和侵袭能力,提高细胞在裸鼠体内淋巴结转移的潜能。进一步研究还发现,PTTG可促进诸多重要的肿瘤转移相关因子的分泌和表达,为解释PTTG如何参与肿瘤侵袭转移提供了理论依据和新的思路。信号转导及转录活化因子3(STAT3)在多种肿瘤中异常表达和活化并与侵袭转移相关。我们发现,用RNA干扰技术下调食管癌细胞中STAT3的表达,可降低细胞的体外侵袭和伤痕愈合能力。RT-PCR和免疫组化检测表明,STAT3在多个食管癌细胞系和肿瘤标本中表达上调。而且,β-catenin/TCF通路调节STAT3基因的转录和表达。位于STAT3启动子区转录起始点上游-565bp的TCF4结合位点可以与TCF4特异结合,β-catenin/TCF对STAT3的转录调节,很大程度上依赖于这个结合位点。免疫组化检测结果的统计分析表明,β-catenin的浆/核累积不仅与STAT3总蛋白的表达正相关,而且与STAT3的活化入核显著相关。说明β-catenin/TCF通路不仅上调STAT3的转录表达,而且很可能参与了STAT3的活化和核转位。总之,我们通过对STAT3和PTTG这两个β-catenin/TCF通路靶基因的鉴定和功能研究,探讨并揭示了该通路参与食管癌侵袭转移的可能机制。研究结果不仅对深入认识β-catenin/TCF通路大有裨益,还具有潜在的临床应用前景。