研究背景和目的： 为了减少肌松药的副作用、缩短非去极化肌松药的起效时间或避免中长效非去极化肌松药效应维持时间过长,在临床使用时,有作者采用两种非去极化肌松药联合使用。非去极化肌松药根据化学结构可以分为苄异喹啉类和甾类化合物,罗库溴铵是目前中时效非去极化肌松药起效最快的一种甾类化合物,阿曲库铵是苄异喹啉类中时效非去极化肌松药,但有组胺释放的副作用并呈剂量相关性。有研究证明化学结构不同的肌松药合用时,呈协同效应；而结构相似者合用时表现为相加作用。但至今尚未发现减少罗库溴铵剂量后为达到相应的肌松效应合用阿曲库铵合理用量的报道。 本研究旨在探讨罗库溴铵和阿曲库铵联合使用达到4个成串刺激(TOF)的T1抑制95％,当罗库溴铵采用0.5×ED95时,阿曲库铵的最佳合理用量,并探讨两种肌松药的作用关系。 资料与方法： 择期全麻手术成年女性患者147例,ASA Ⅰ级,体重指数控制在17.0～23.5kg·m-2。所有患者均无神经肌肉疾病,心、肝、脑、肾功能基本正常,均未使用对神经肌肉接头功能有影响的药物。麻醉前30min肌注阿托品0.01 mg·kg-1。 入手术室后取平卧位,于肘部开放静脉通道,输注乳酸林格液,速度10ml·kg-1·h-1。用迈瑞9000监测仪无创法测定非输液侧上肢的平均动脉压(MAP)、监测Ⅱ导联心电图、脉搏氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。静注丙泊酚1mg·kg-1和舒芬太尼0.4μg·kg-1行麻醉诱导,持续泵注丙泊酚6mg·kg-1·h-1维持麻醉,行面罩辅助或控制呼吸,根据PETCO2调整潮气量。记录给予肌松药前和给药后5min内每分钟的MAP、心率(HR)和SpO2测定值,以及术前3日内的血清钠、血清钾、血清钙、血浆总蛋白和白蛋白的测定值。在输液侧前臂近腕尺侧粘贴刺激尺神经的表面电极,加速度换能器固定在拇指端掌侧,皮温探头固定在大鱼际皮肤上。用TOF-Guard肌松监测仪(丹麦)以4个成串刺激法(TOF)透皮刺激近腕尺神经,诱发拇内收肌收缩。刺激参数：频率2Hz、波宽0.2 ms、每组刺激间隔15s。麻醉诱导后待患者眼睑反射消失时进行TOF-Guard自动定标,调节TOF第一个颤搐反应(T1)稳定在100％5min时,开始观测肌松药效应。记录给予肌松药后药物作用显效时间(Lag time)、起效时间(Onset fine)和T1最大抑制程度(Tmax)。罗库溴铵(50mg/5ml,批号256289,欧加农公司,荷兰)用原液,阿曲库铵(25mg,批号06120513,江苏恒瑞)用注射用水溶解至5ml,合用组为罗库溴铵和阿曲库铵混合液。拟定的肌松药剂量在5s内静脉注射完毕。 Ⅰ组为阿曲库铵有效剂量测定组,分为100、150、200和220μg·kg-1四个亚组,每亚组8例；Ⅱ组为罗库溴铵有效剂量测定组,分为100、150、200、250和300μg·kg-1五个亚组,每亚组8例。用单剂量法分别测定阿曲库铵和罗库溴铵的95％有效剂量(ED95)。Ⅲ组为两种肌松药合用组。在获得两种肌松药ED95的基础上,将罗库溴铵固定为0.5×ED95,用序贯法测定两种肌松药合用达到TOF的T1抑制95％时阿曲库铵的用量。限定两药合用时Tmax应在93％～97％范围内。首例阿曲库铵用量为0.5×ED9s,如Tmax<93％,下一例阿曲库铵的用量按其ED9s的常用对数值增加0.02后的半数有效剂量给药；如Tmax>97％,下一例阿曲库铵的用量按其ED95的常用对数值减少0.02后的半数有效剂量给药；如给予合用药后Tmax处于93％～97％时,下一例给予阿曲库铵的剂量不变,以此类推。当连续3例观察对象的Tmax在93％～97％内,此剂量为阿曲库铵最佳剂量。然后用此剂量合用0.5×ED95罗库溴铵继续观察10例,检验其结果的稳定性。IV组再分成罗库溴铵(IV-1组)、阿曲库铵(IV-2组)和两药合用(IV-3组)三个亚组,每组15例,并随机抽取三组溶液的样本进行pH值测定,每组5例。观测给予1×ED95的作用显效时间、起效时间和Tmax,以及对MAP和HR的影响。 统计分析用SPSS10.0软件包进行数据处理,计量资料的统计量用均数±标准差(x±s)表示,用Ⅰ组和Ⅱ组各亚组的平均Tmax和相应剂量,分别按直线回归计算阿曲库铵和罗库溴铵95％有效剂量(ED95);用序贯分析法确定Ⅲ组阿曲库铵的截止值,用等辐射分析法判定两药合用时的作用关系；用方差分析和t检验比较Ⅳ组中三个亚组各项观测指标组间差异的显著性,P<0.05为差异有统计学意义。 结果： 三组患者的年龄分别为Ⅰ组(34.6±8.9)岁、Ⅱ组(38.0±10.8)岁和Ⅲ组(32.5±8.2)岁(P>0.05)。体重指数分别为Ⅰ组(20.7±1.6)kg·m-2、Ⅱ组(20.9±1.7)kg·m-2和Ⅲ组(20.2±1.3)kg·m-2(P>0.05)。血清电解质和血浆蛋白均在正常值范围。 罗库溴铵的对数剂量X1和阿曲库铵的对数剂量X2为自变量,罗库溴铵组Tmax的概率单位Y1和阿曲库铵组Trnax的概率单位Y2为应变量,建立回归方程:Y1=4.071X1-3.357(r=0.985),Y2=5.577X2-6.428(r=0.980)。两个回归方程的回归系数和截距均无显著差异(P>0.05)。罗库溴铵ED95是(286.3±3.1)μg·kg-1,阿曲库铵ED95是(220.8±3.6)μg·kg-1。阿曲库铵的作用强度是罗库溴铵的1.3倍。 用序贯法观测0.5×ED95的罗库溴铵与阿曲库铵联合使用,肌松效应达到Tmax 93％～97％时,阿曲库铵的有效剂量为63.6μg·kg-1,比阿曲库铵ED95减少71.2％。按此剂量继续观测10例,Tmax维持在(95.3±0.9)％,变异系数1.0％。 用等辐射法分析,两药合用时获得与单独使用1×ED95罗库溴铵和1×ED95阿曲库铵相同肌松效应时,其有效剂量处在等辐射线的左侧,提示罗库溴铵与阿曲库铵联合使用具有协同作用。 Ⅳ-1组、Ⅳ-2组和Ⅳ-3组的年龄分别为：(33.8±4.9)岁、(35.0±7.4)岁和(32.0±7.8)岁；体重指数分别为：(20.6±1.8)kg·m-2、(21.0±1.6)kg·m-2和(20.8±1.6)kg·m-2,三个亚组患者的血清电解质和血浆蛋白均在正常值范围。罗库溴铵、阿曲库胺和两者合用的pH值分别为3.95±0.01、3.40±0.01和3.92±0.01。肌松药显效时间Ⅳ-2组(71.0±1 8.32)s明显比Ⅳ-1组(40.0±7.3)s和Ⅳ-3组(44.0±8.9)s长(P<0.01)。起效时间Ⅳ-1组(177.0±34.6)s最快,其次是Ⅳ-3组(227.0±41.6)s,IV-2组(281.3±70.4)s最慢,三组间比较差异明显(P<0.01)。三个亚组的Tmax分别为(96.4±2.1)％、(95.4±5.6)％和(95.4±0.9)％,基本相同(P>0.05)。给予肌松药前的MAP和HR,Ⅳ-1组为(62.9±4.9)mmHg和(68.4±7.0)次/min,Ⅳ-2组为(65.0±8.3)mmHg和(69.2±8.1)次/min,Ⅳ-3组为(62.2±5.1)mmHg和(65.0±5.9)次/min。给予肌松药后5min内三个亚组的MAP和HR波动幅度均小于5％(P>0.05)。 结论： 罗库溴铵与阿曲库铵合用呈协同作用。当罗库溴铵剂量为0.5×ED95时,为获得T1抑制95％的肌松效应,阿曲库铵的合理用量为63.6μg·kg-1,比阿曲库铵的ED95减少71.2％。与单独应用阿曲库铵时进行比较,合用组的显效时间和起效时间均显著缩短。