三尖杉生物碱(Cephalotaxus alkaloids)是从三尖杉科植物中发现的一类重要的天然生物碱,其中三尖杉酯类生物碱(如高三尖杉酯碱)具有显著的抗肿瘤活性。此类天然产物的母体结构-三尖杉碱(Cephalotaxine)具有独特的五环稠环的结构,一直以来引起了合成化学家的广泛关注,也是极具挑战性的经典天然产物全合成目标分子之一。本论文的研究工作以三尖杉碱的全合成新方法的发展及其可能的消旋化机理的研究为主要研究目标,包括以下三个方面的内容：(1)三尖杉碱全合成新路线的改进和发展在我们小组发展的仿生的三尖杉碱全合成方法(Org. Lett.2003)的基础上我们通过：1)Bischler-Napieralski环化(step 1); 2)二氢异喹啉氢化还原法(step2)；3)[2,3]σ-重排反应(step 3)等关键步骤的改进和优化,提高了全合成路线的总收率(8%),缩短了合成步骤(12 steps)并避免了保护基团和贵重金属试剂(如Pd)的使用等,从而实现了三尖杉碱的实验室规模的克级全合成。同时,对于构建三尖杉碱骨架的关键还原跨环重排反应机理进行了研究。(2) Bischler-Napieralski (BN)环化反应的改进和机理研究我们发展了使用焦磷酰氯(pyrophosphoryl chloride, PPC)为温和和有效的亲电活化试剂的改进型BN环化反应体系,克服了经典的BN环化反应条件苛刻、速度慢、后处理繁杂、收率和重复性较差的不足,显著提高了环化反应效率和实用性(如适合于规模制备),扩展了底物适用范围,可以用于多种异喹啉生物碱骨架结构的构筑。此外,我们还通过31P核磁共振跟踪对PPC促进的BN环化反应的过程进行了对照研究,并提出了经历分子内六元环过渡态的环化反应机理。(3)三尖杉碱消旋机理研究天然分离获得的三尖杉碱含有一部分消旋体,含量约为5-10%间。外消旋体的产生或消旋化的机理自三尖杉碱的研究初期开始就一直困扰着人们。我国化学家梁晓天先生曾在1980年提出了三尖杉碱外消旋化可能经历非手性的裂环中间体(seco-Cephalotaxine)的假说(如下图方程式所示)。为了检验这一学说,我们曾设计并实现了通过裂环中间体(seco-Cephalotaxine)的三尖杉碱全合成新策略和方法(多维国博士论文,南开大学,2008)。在本章的研究工作中我们系统地探索了亲电诱导活化三尖杉骨架碱氮原子的裂环降解方法、过程及其机理,包括氘代三尖杉碱(分别氘代H1和H2)的裂环降解研究,通过所获得的—系列三尖杉碱骨架的裂环产物(如下图中所示)的结构和所经历的反应途径的研究,详细探讨了各种可能的外消旋化历程,为最终阐明三尖杉碱的外消旋化机理奠定了实验基础。属性不符