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近年来,癌症的高发病率及高致死率严重威胁着人类的生命健康。针对肿瘤的治疗,目前常采用的方式包括外科手术、放射疗法和化疗等,其中化疗在消除系统微小肿瘤转移、系统辅助疗法以及延长患者的生命等方面具有不可替代的作用,但也因严重的全身性毒副作用限制了其临床应用。一些新兴的制剂学技术可使药物相对浓集于人体的某一组织器官,为改善药物毒副作用、提高疗效带来了希望。抗肿瘤药物的长循环热敏脂质体制剂不仅可以延长药物在体内的循环时间,通过对肿瘤局部加热还可促使药物在肿瘤病灶大量释放,提高疗效并且减小药物对全身的毒副作用。本研究选择蒽环类抗肿瘤药物盐酸米托蒽醌(DHAQ, MitoxantroneHydrochloride)作为模型药物,对其进行了系统的药剂学性质(如不同介质中的溶解及沉淀特性、pKa等)考察;建立了紫外分光光度法(UV)及高效液相色谱法(HPLC)用于其含量测定,并进行了方法学验证;采用Sephadex G-50葡聚糖凝胶微柱离心法分离脂质体与游离药,考察了制剂包封率;薄膜分散及pH梯度法制备M-LTL,对脂质体制备的基本处方工艺进行单因素考察,结合所确定的主要影响因素,以包封率、体外热敏释药特性以及粒径变化为评价指标进行了处方工艺优化,放大验证工艺重现性;对制剂的理化性质进行考察, HPLC测定脂质体中盐酸米托蒽醌(DHAQ)的含量,微柱离心法测定包封率,以不同温度下M-LTL的释药率为指标评价其体外热敏特性;对M-LTL短期冻融、4℃及-20℃长期放置、临床配伍、过膜等稳定性进行考察;以荷H22肝癌小鼠为肿瘤模型,肿瘤生长曲线和抑瘤率为主要指标,评价M-LTL的抑瘤效果。结果表明盐酸米托蒽醌在不同的缓冲介质中表现出不同的沉淀特性,药物与介质在低温下可形成胶态沉淀,加热后沉淀溶解,在有利于脂质体储存温度下稳定性的同时不影响其热敏性。对三种主动载药方法进行了筛选,柠檬酸介导的pH梯度法因工艺简单、重复性好、包封率高等优点被选作载药方法。处方工艺的单因素考察结果表明药脂比、脂质膜内外pH梯度及载药浓度是包封率的主要影响因素,磷脂组成、内水相pH是脂质体热敏释药性的主要影响因素,保护剂种类及浓度主要影响制剂低温(-20℃)存放的稳定性;以DPPC:MSPC比值、内水相pH及保护剂浓度为主要因素,各因素下设置3个水平对处方进行优化,确定最佳处方为药物浓度2mg/mL,药脂比1:15,内水相柠檬酸pH3.0,浓度0.3mol/L,DPPC/MSPC为86:5,保护剂蔗糖浓度为10%/20%(内相:外相)。制备的M-LTL平均粒径为95nm,跨距约为0.42,平均药物含量1.98mg/mL,平均包封率99.8%。冻融、过膜和稀释对粒径及包封率几乎没有影响,4℃及-20℃存放6个月粒径分别增长11nm和19nm,包封率分别下降3.7%及9.1%,表明4℃下存放对脂质体稳定性更有利。体外释药试验中,选择pH5.0PBS作为释药介质,该pH下药物溶解性好,符合药物释放的漏槽条件,37℃与42℃下30min内释药率分别为5.7%和63.7%,显示出良好的热敏特性。体内抑瘤试验中M-LTL加热组、M-LTL不加热组和DHAQ普通注射液(M-I)组抑瘤率分别为81.5%、61.1%和40.1%,三个治疗组间的抑瘤效果有统计学差异,M-LTL加热组抑瘤率明显高于M-LTL不加热组和M-I组,并且在给药1~3天后M-LTL加热组肿瘤部位仍明显可见组织呈蓝(蓝绿)色,其他两组未见此现象,表明M-LTL在体内具有良好的热敏释药特性,增加了药物在肿瘤部位的聚集。综合以上,本研究所制备的M-LTL粒径均一,包封率高,制备工艺简单、重复性好。制剂体外热敏性良好,与热疗相结合能够有效抑制肿瘤生长,降低药物毒副作用,具有良好的应用前景。