研究背景:葡萄膜炎通常是指发生于葡萄膜、巩膜、玻璃体和视网膜的炎症性疾病，由于其病因和发病机制复杂，治疗棘手，不少患者因炎症不能控制而最终发生失明，在致盲眼病中的地位也显得日益重要[1]。葡萄膜炎的类型和病因纷繁复杂，Vogt-小柳原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH综合征)和Beh?et病(Beh?et disease，BD)是我国最为常见的对患者视功能严重损害的葡萄膜炎类型。目前普遍认为VKH综合征和Beh?et病是由环境感染、自身免疫炎症反应和遗传易感因素多方作用所致[2-7]。　　在研究中发现，与葡萄膜炎有关的常见细胞因子包括白细胞介素、转化生长因子、肿瘤坏死因子和干扰素等[8-15]。IL2/IL21相关因子在T细胞和B细胞分化、活化及相关信号传导通路中起着重要作用。白细胞介素-2(interlenkin-2，IL-2)，又名T细胞生长因子(T cell growth factor，TCRF)，是机体免疫调控网络中的重要因子，主要来源于CD4十T细胞、CD8十T细胞和NK细胞分泌,常常与其他细胞因子相互协同或相互拮抗共同发挥作用,进而维持机体免疫机能的平衡调节。另据报道，T细胞受多种刺激后可分泌IL-2,产生的IL-2又作用于T细胞本身,诱导其自身增殖、分化进而发挥相应功能。IL-2对T细胞作用还包括增强细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte, CTL）的细胞毒活性、诱导c-myc、c-myb和IL-2受体表达，加速细胞移动，增强细胞间的接触以及诱导细胞分泌细胞因子(IFN-Y、IL4、TNT和CSF)等。此外, IL-2还具有抗肿瘤、微生物感染、引起移植排斥和自身免疫及免疫调节等作用[16-25]。　　白细胞介素-21（interleukin-21, IL-21）是新近发现的一类 I型多效性细胞因子[26]。人类IL-21于2000年发现，被当作是一种孤儿受体的配体，而新发现的白介素受体即为 IL-21受体（IL-21 receptor, IL-21R）[27]。进一步的研究表明，IL-21还具有调节B细胞、T细胞以及 NK细胞等细胞增殖及其效应功能的作用[26]，因为这些细胞表面广泛表达其特异性受体 IL-21R，当两者特异性结合后方能发挥特定的细胞效应；此外，IL-21还能够调节 Th17[28]和树突状细胞的分化[29]。研究表明，T细胞、B细胞前体往往缺乏 IL-21R，只有随着 T、B细胞的不断成熟，IL-21R表达水平逐渐升高，直至T、B细胞被激活，IL-21R表达得到进一步增强，尤其以B细胞激活后其表达水平达到最高。依据抗原刺激与激活的性质，IL-21通过共刺激途径进而选择性地调节 B细胞的功能。例如，IL-21抑制抗 IgM协同 IL-4介导的 B细胞增殖，却能增强抗 CD40介导的 B细胞增殖[26]。研究已证明，在活化 B细胞中却是促进其生长分化及浆细胞产生的关键因子；但在静息 B细胞中，IL-21发挥促进凋亡的作用[30,31]。IL-21在调节抗体产生过程中也发挥至关重要的作用，它不仅能诱导产生所有IgG亚型，而且还被公认为是IgG3和 IgG1产生所必须的开关因子[31,32].　　单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是最常见的可遗传变异之一，主要是指基因组水平上由单个核苷酸变异所引起DNA序列的多态性，包括碱基的插入、缺失和替换，而且每一种等位基因在群体中的频率都大于1%。位于外显子区域的非同义替换SNP，可能对蛋白质的结构和功能产生影响；位于5非翻译区、3非翻译区或内含子与外显子交界的SNP，也可能影响mRNA的剪接、翻译效率以及稳定性；而位于启动子或顺式调控元件区域的SNP可能破坏转录因子的结合位点，进而影响基因的转录活性及表达水平,从而影响特定蛋白质的表达和功能[33]。SNP兼具数量多、分布广泛以及高度稳定等特点，因而在临床检验、分子诊断、遗传疾病研究、病原检测、以及新药研发等多个方面具有极其重要的应用价值[34]。　　本课题正是基于上述背景，进行了以下两个方面的研究：　　1.探讨IL2/IL21常见的SNP与中国汉族人群VKH综合征的相关性　　2.探讨IL2/IL21常见的SNP与中国汉族人群BD的相关性。通过上述研究，以期对VKH综合征和BD的发病机制有更深入的认识，并为其个体化防治提供新的干预靶点。　　目的：本研究旨在探讨IL2/IL21常见的SNP是否与中国汉族人群Vogt-小柳原田综合征及BD的遗传易感性相关。　　方法：1.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）和TaqMan? SNP Genotyping Assay基因分型技术，对882例VKH综合征患者、1032例正常对照的IL2/IL21基因的四个多态位点（rs907715, rs2221903, rs11938795和rs2069762）检测基因分型，进行遗传易感性的关联分析。　　2.采用PCR-RFLP和TaqMan? SNP Genotyping Assay基因分型技术的方法，对732例BD患者、1032例正常对照的IL2/IL21基因的四个多态位点（rs907715, rs2221903, rs11938795和rs2069762）检测基因分型，进行遗传易感性的关联分析。　　结果：正常人和VKH患者的IL2/IL21基因4个候选SNP的分型结果都符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。与正常对照相比，VKH病人中rs2069762的CA型频率较对照组有显著的降低P(corr)=1.25×10-6，AA型频率显著升高P(corr)=2.97×10-4，等位基因A频率显著升高，而等位基因 C频率显著降低 P(corr)=0.023。rs907715的 GG型频率在VKH病人中比例有显著的增加P(corr)=0.033，其他2个SNP与VKH病人没有显著的相关性。而在BD患者，rs2069762的CA型频率较对照组有显著的降低P(corr)=0.0011，AA型频率显著升高P(corr)=0.003，等位基因A频率显著升高，而等位基因C频率显著降低P(corr)=0.02，另外3个SNP均未能发现与BD患者有显著的相关性。在对患者进行分层分析结果显示：VKH病人的临床症状与 rs2069762和 rs907715的基因多态无明显相关性。同样BD病人的临床症状与 rs2069762的基因多态也无明显相关性。　　结论：IL2/IL21基因的多态位点rs2069762与VKH综合征和BD的发病风险显著相关，AA基因型和A等位基因可能是VKH综合征的相关致病因素。同样AA基因型和A等位基因也可能是BD的相关致病因素。而C等位基因可能为BD和VKH综合征的保护基因。rs907715 GG型也与VKH综合征的发病风险相关。rs2221903, rs11938795与BD和VKH综合征无相关性。