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门脉高压（PHT）是肝硬化（HC）食道、胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症发生的病理基础，本病治疗效果迄今不令人满意，发病机制的进一步阐明将为临床诊断、治疗提供有效措施。研究发现血管活性物质（VAS）或通过扩张内脏血管导致内脏高动力循环状态，增加门脉血流量：或通过收缩肝内门静脉、肝静脉分支和肝窦增加门脉阻力，最终导致门脉压的增高。ET-1、NO、PGI2作为体内主要的VAS在HC时合成增加，参与了PHT的发生、发展与维持。但在肝硬化PHT发展过程中ET-1、NO、PGI2对内脏及肝循环血流动力学的调节及彼此间的相互作用并非均衡存在，其变化如何，目前尚不完全清楚。HC不同病期ET-1、NO、PGI2可能发挥不同调节作用，同一物质在HC不同时期、不同部位发挥作用与强度亦有不同。鉴于目前尚乏在HC不同病期，对ET-1、NO、PGI2三者对肝循环和内脏循环调节作用中相互关系的研究。因此，本课题在HC不同病期采用离体肝灌流技术，排除体内其他VAS的影响对ET-1、NO、PGI2在肝循环血流动力学调节中的相互作用进行动态研究。进一步探讨ET-1、NO、PGI2在PHT发生中的作用，为进一步揭示PHT的发生机制提供理论依据。 C型利钠肽（CNP）为内皮源性扩血管活性物质。有报道静脉注射CNP可降低HC大鼠的门脉压，但其降低门脉压的机制不明。目前CNP在PHT发生中的作用及作用机制尚不清楚，尚乏对CNP对肝循环和内脏循环调节作用的研究报道，更乏对其与NO、PGI2、ET-1在肝循环和内脏循环中相互作用的研究报道。我们采用离体肝灌流和原位肠系膜下动脉灌注技术对CNP在HC肝循环和内脏循环中的调节作用及其与ET-1、NO、PGI2间的相互作用进行研究，为揭示其在肝硬化PHT发生中的作用及作用机制、指导临床治疗提供理论依据。 1 ET-1对肝硬化不同病期肝循环血流动力学的调节作用 中文摘要1二 目的：在HC形成的不同病期（早期和晚期）动态研究不同浓度ET八对HC大鼠肝血流动力学的调节作用及其变化规律，以及其调节作用是由何种受体所介导。1．2 方法：采用皮下注射50％四氯化碳菜籽油溶液，0．3ml／100g体重，每周两次，5％乙醇代饮水，制备大鼠HC模型。根据造模不同时间，结合肝组织病理改变及有无腹水对HC进行分期，根据预实验结果将造模第 9周末定为 HC早期（E－HC人 14周末定为 HC晚期（L－HC入对照组大鼠采用菜籽油溶液皮下注射0．3ml／1009体重，每周两次。采用离体肝灌流技术，排除体内其他血管活性物质干扰，动态研究不同 丫浓度ETl对肝硬大鼠肝血流动力学的调节作用及其变化规律，以及其调节作用是由何种受体所介导。采用门静脉注射给药进一步验证ET。受体在介导HC肝内血流阻力增加中的作用。采用方差分析进行统计学处理，以Pwto刀5具有统计学意义。1．3 结果1．3．IHC大鼠较正常大鼠（l．183士 0．13）门脉压（PpV）明显增加 （P＜0．of），L－HC组（2．364士0．29）较E－HC组（l．542士0．ZI）PpV升高更为明显（P＜0刀1人 卜＊C组门4．586土1．31）平均动脉压（M＊P）与对照组（14．444土l．29）无明显差异（P＞0．05），L－HC组（12．363士1．34）则明显下降（P＜0刀1） 卜＊C组（335．50＊士门 斗3）较＊＊C组 （引0二30土刀刀8）和对照组（305．50O士16刀6）心率明显增快（P＜0刀1），E－HC组与对照组心率无明显差异0＞0．05人l．3．2 基础状态下与对照组（0．845士0．10）才卜E－HC（1．163士0．13）。L－HC组（l．464士 0．17）门脉灌注压（PP）明显增高（P＜0．of），L－HC组较E爿C组升高更为明显T刃刀5人 肝静脉压ohV）无明显变化 （P＞0刀5）。1．3．3 大于 lulvi的 ETJ可引起 PP明显升高，并呈剂量依赖性，对 PhV无明显作用，小剂量①．InM）的 ETJ对 PP和 Phv均无明显作用。随ET浓度增加PP变化幅度增加；同一浓度的ET刁引起L－HC组PP升高的幅度大于E－HC组，均大于对照组。1．3．4 离体肝灌流中，随 ETJ浓度增加 HC组 PP升高至最大程度所需时间缩短，给予 10the ET刁，L－HC组 PP最大反应时间门 士 Zmin) 二 中文摘要 较 E－HC（18士 Zmin）和对照组（30士 3min）明显缩短，L－HC组（60 士 smin）较对照组30士 3min)PP恢复至给药前状态所需时间延长， E－HC组3 0士 Zmin)则无明显变化。 1．3．5 给予选择性 ET。受体桔抗剂 BQ；。。后，10nM ET刁引起 L爿C组 ＊P升高的幅度门 ＊29士0．11)大于＊－＊C组（O．418士0＊5）0＜0＊1)， 均大于对照组（o．298士0．08）（P＜0＊1，P＜0＊5）；与单独给予＊＊－1相 比，封闭 ET。后 10nM ET－l引起对照组（0．298士 0．08 vs 0．652士 0．04， P＜0刀1）。E－HC组（0．418土0＊5 VS 0．940土0＊2，P＜0＊1）和 L－HC组 (l＊29士0．11