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目的:分析临床不同分期、分型帕金森病(PD)患者中医证候特征,分析帕金森病不同中医证候与黑质改变、肠道菌群的关联,探索PD关键中医证候。方法:研究一:回顾“帕金森病非运动症状防治策略研究”中筛查的帕金森病病例,纳入帕金森病中医证候诊断量表(PD-PES-13)和统一帕金森病评定量表(UPDRS)记录完整的连续无重复病例424例。根据H-Y分级定义疾病分期并进行分组,早期组147例,中期组250例,晚期组27例。比较三组受试者单一证候和复合证候分布的差异。将424例受试者根据伴随前驱期症状不同分为伴前驱期便秘组281例、不伴前驱期便秘组143例,应用倾向性评分匹配法根据两组受试者病程、性别、年龄按1:1进行匹配,匹配出伴前驱期便秘组135例、不伴前驱期便秘组135例,分别比较两组间UPDRS评分、中医证候积分、单一证候及复合证候分布的差异。将424例受试者根据伴随前驱期症状不同分为不伴前驱期嗅觉减退组219例、伴前驱期嗅觉减退组205例,比较两组间UPDRS评分、中医证候积分、单一证候及复合证候分布的差异。研究二:采用横断面研究方法,纳入来自于北京中医药大学东直门医院帕金森病受试者141例,正常对照病例85例。采用SIEMENS超声诊断仪测试黑质强回声面积,应用量表评估临床特征及中医证候特征。以英国脑库帕金森病诊断标准为金标准,应用ROC曲线分析建立PD黑质强回声诊断切断值。分析PD组是否伴视幻觉与黑质强回声面积的相关性。分析PD组中医证候与黑质强回声的相关性。研究三:采用横断面研究的方法,纳入来自北京中医药大学东直门医院PD受试者25人,健康对照受试者25人。采集粪便样本,应用16Sr RNA高通量测序分析肠道菌群丰度。应用量表评估临床特征及中医证候特征。比较两组的肠道菌群差异;分析PD组肠道菌群相对丰度与临床特征及中医证候分布的相关性。结果:1、PD分期与中医证候的关系研究显示:随疾病进展,髓减、气虚、阴虚、内热出现频率均呈现逐渐增加的趋势。肝风出现频率早期、中期逐渐增加,晚期减少。两两比较,中期髓减、气虚、阴虚、肝风、肾虚证候出现频率均显著高于早期(髓减P<0.01,其余P<0.05)。晚期髓减证候出现频率显著高于早期(P<0.01)。复合证候分析显示,随疾病进展,阴虚髓减、气阴两虚、阴虚内热、气虚内热出现频率均呈逐渐升高趋势。两两比较,中期阴虚髓减、阴虚动风、气阴两虚证候出现频率均显著高于早期(P<0.01)。晚期阴虚髓减证候出现频率显著高于早期(P<0.01)。晚期阴虚内热证候出现频率显著高于早期(P<0.05)。PD临床分型分析结果显示:根据前驱期是否伴便秘进行分型,进行倾向性评分匹配后,两组性别、年龄、发病年龄、病程均无显著差异(P>0.05)。伴前驱期便秘组UPDRS、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ评分均显著高于非便秘组(P<0.05)。根据前驱期是否伴嗅觉减退进行分型,UPDRS总分及分项得分两组间无差异(P>0.05)。PD临床分型与中医证候的关系分析显示:伴前驱期便秘组脾虚、气虚、血虚、阴虚、阳亢、内热证候出现频率均显著高于非便秘组(P<0.01)。伴前驱期便秘组阴虚髓减、气阴两虚、阴虚动风、阴虚内热、气虚内热证候出现频率均显著高于非便秘组(P<0.01)。伴前驱期嗅觉减退组脾虚、气虚、血虚、阴虚、髓减、阳亢证候出现频率均显著高于非嗅觉减退组(P<0.05),前驱期伴嗅觉减退组阴虚髓减、气阴两虚证候出现频率均显著高于非嗅觉减退组(P<0.01),气虚内热证候出现频率显著高于非嗅觉减退组(P<0.05)。2.PD组141例受试者中111例完成黑质超声信号采集(男性72例,女性39例),85例正常对照受试者中61例完成黑质超声信息采集。PD组与对照组的ROC曲线结果显示,当SNL临界值为0.235cm2时,诊断PD性能最佳。在此临界值诊断PD的敏感性为70.3%,特异性为 77.0%,曲线下的面积是 0.775(95%CI:0.699-0.851,P<0.001)。根据此临界值,PD组78例受试者(70.27%)符合SNL≥0.235cm2;对照组14例受试者(22.95%)符合SNL≥0.235 cm2。PD伴视幻觉组SNL面积显著高于PD不伴视幻觉组(P=0.018)。PD伴视幻觉组NMSS分数和UPDRS-Ⅱ分数高于PD不伴视幻觉组(P=0.027,NMSS;P=0.036,UPDRS-Ⅱ)。二元逻辑回归分析显示 SNL(OR=4.227,P=0.012)和 NMSS(OR=0.027,P=0.042)与PD是否伴随视幻觉相关。中医证候与黑质强回声面积相关性分析显示,髓减证组SN+比例(75.5%)显著高于非髓减证组(41.2%),(P<0.01)。髓减证组SNL面积大于非髓减证组(P<0.05)。髓减证分布与SNL呈正相关(P<0.05);以年龄、性别作为控制变量的黑质强回声区面积与中医证候积分偏相关分析结果显示:髓减证候积分与SNL呈正相关(P<0.05)。3.PD组与正常对照组的肠道菌群比较分析显示:PD组observed species指数、chao指数、ACE指数显著高于对照组(P<0.01)。LefSe 分析显示,Methanobacteria(甲烷杆菌)、Euryarchaeota(古菌门)、Archaea(古生菌)、Oscillospira(颤螺旋菌属)、Lactobacillaceae(乳杆菌)均是在 PD组对差异具有显著影响的物种。PD组肠道菌群相对丰度与临床特征的相关性分析显示,放线菌纲(Actinobacteria)相对丰度与病程存在正相关(Pearson’s R=0.448,P=0.003),与便秘严重程度评估分数存在正相关(Pearson’s R=0.448,P=0.015),与双侧嗅觉测试分数负相关(Pearson’s R=-0.517,P=0.040)。PD组肠道菌群相对丰度与中医证候的相关性分析显示,拟杆菌门相对丰度与肝风证存在显著相关性(Spearma’s R=0.432,P=0.031)。结论:1.PD中医证候阴虚髓减、气阴两虚、阴虚动风贯穿疾病全程,且随疾病进展逐渐增加。疾病晚期阴虚内热比例显著增加。2.前驱期伴便秘PD患者运动症状较不伴便秘患者更重,提示前驱期伴便秘的潜在机制可能是促进疾病进展加速的一个因素。3.伴前驱期便秘PD患者阴虚髓减、气阴两虚、阴虚动风、阴虚内热、气虚内热证候出现频率更高。4.PD黑质强回声面积切断值为0.235cm2时具有最佳诊断性能。PD伴视幻觉与黑质强回声面积存在显著正相关。中医证候髓减与黑质强回声面积存在显著正相关。5.古菌门的甲烷杆菌相对丰度升高可能与PD有关。粪便菌群中放线菌纲相对丰度与病程、便秘严重程度、嗅觉减退严重程度具有相关性。粪便菌群中拟杆菌门相对丰度与中医证候肝风证具有相关性。