【摘 要】
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冠心病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。随着介入手段的发展,通过及时有效地恢复心肌血液灌注,可以减轻缺血导致的心肌损伤及坏死。然而,恢复血液再灌注本身也可进一步导致心肌细胞损伤甚至坏死。因此,寻求一种改善再灌注损伤的药物迫在眉睫。黄酮是公认的具有抗氧化活性的天然产物之一。黄酮类化合物的抗氧化活性及其他多种生物活性使其对心肌缺血再灌注损伤有一定保护作用。Anastatins A&B是含生草(
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冠心病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。随着介入手段的发展,通过及时有效地恢复心肌血液灌注,可以减轻缺血导致的心肌损伤及坏死。然而,恢复血液再灌注本身也可进一步导致心肌细胞损伤甚至坏死。因此,寻求一种改善再灌注损伤的药物迫在眉睫。黄酮是公认的具有抗氧化活性的天然产物之一。黄酮类化合物的抗氧化活性及其他多种生物活性使其对心肌缺血再灌注损伤有一定保护作用。Anastatins A&B是含生草(Anastatica hierochuntica)中提取得到的一种黄酮类化合物。本课题组前期首次用化学法成功合成Anastatins A和Anastatins B并进行衍生化得到24个衍生物,本论文以Anastatins A&B及其衍生物为研究对象,探寻其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。首先利用Na2S2O4构建了 H9C2心肌细胞缺氧/复氧模型,实验结果表明:利用终浓度为4 mM的Na2S2O4使H9C2心肌细胞缺氧2 h后再进行复氧2 h的处理,能够造成H9C2细胞出现显著的缺氧复氧损伤,此时H9C2细胞的存活率下降为17.37%。阳性对照化合物白藜芦醇在10μM时呈现较好的心肌损伤保护作用,能将细胞存活率提升至74.34%。利用建立好的H9C2心肌细胞缺氧/复氧模型对Anastatins A&B及其衍生物共26个化合物进行了活性评价,筛选出保护效果最好的化合物1-20,其将细胞存活率提升至80.82%。接下来运用总还原能力、ABTS·自由基清除能力和DPPH·自由基清除能力三种化学评价方法,评价了衍生物1-20的抗氧化活性。结果显示衍生物1-20在这三种测试方法中均表现出良好的抗氧化活性,其总还原能力为354.80mg/mmol;ABTS·自由基清除力的EC50值为1.38 mM;DPPH·自由基清除力的EC50值为0.07 mM,抗氧化活性强于Vc及阳性对照白藜芦醇。进一步运用大鼠心肌缺血再灌注损伤模型评价了衍生物1-20在动物水平对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。心肌缺血再灌注损伤模型组的心电图出现了以ST段抬高融合为典型特征的心律失常症状,利用TTC染色和HE染色观察到显著的心肌梗死症状和病理组织损伤。衍生物1-20的给药组能够显著缓解大鼠的心肌缺血再灌注损伤。最后进行机制研究时发现,衍生物1-20可以减少细胞水平和动物水平乳酸脱氢酶(LDH)的漏出率和肌酸激酶(CK)的含量,保护细胞内谷胱甘肽和SOD酶的活性,减轻心肌组织中MDA的水平。综上所述,衍生物1-20在体外化学水平、体外细胞水平和体内动物水平都具有良好的抗氧化和心肌缺血再灌注损伤保护作用,今后将深入地研究对心肌缺血再灌注损伤保护作用的机制。
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