【摘 要】
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肿瘤免疫治疗是一种通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,实现杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤组织生长的治疗方式。肿瘤免疫治疗作为一种极具应用潜力的抗肿瘤治疗策略,具有反应速度快,疗效持久的显著优势。然而,肿瘤免疫治疗仍面临着诸多挑战例如缺乏可调控性导致治疗过程不够精准,整体治疗效果不佳,从而限制了其临床应用发展。因此,开发一种安全有效且精确可调的抗肿瘤治疗策略具有重要的意义。针对以上提出的开发具有可调控性的肿瘤
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肿瘤免疫治疗是一种通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,实现杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤组织生长的治疗方式。肿瘤免疫治疗作为一种极具应用潜力的抗肿瘤治疗策略,具有反应速度快,疗效持久的显著优势。然而,肿瘤免疫治疗仍面临着诸多挑战例如缺乏可调控性导致治疗过程不够精准,整体治疗效果不佳,从而限制了其临床应用发展。因此,开发一种安全有效且精确可调的抗肿瘤治疗策略具有重要的意义。针对以上提出的开发具有可调控性的肿瘤免疫治疗策略的问题,有望通过超声这一调控手段实现。本文构建了Fe Alg/PEI/MSCL这一纳米声遗传学系统。在超声的作用下,该纳米系统可用于激活细胞表面的机械敏感离子通道以诱导细胞凋亡,从而实现超声介导的安全有效且精确可调的抗肿瘤免疫治疗。本课题的研究内容主要包括以下三个方面:首先,验证声遗传系统触发肿瘤细胞凋亡的功能。在超声作用（6 MHz,15 W,30 min）下,肿瘤细胞表面的MSCL机械敏感离子通道持续地打开,胞外高浓度的钙离子内流入胞内造成胞内“钙超载”,最终触发肿瘤细胞凋亡,在不影响其他组织细胞的情况下实现精确调控肿瘤细胞凋亡的目的;接着,构建Fe Alg/PEI/MSCL纳米声遗传学系统并验证该纳米系统的功能。Fe Alg水凝胶纳米粒子可以作为向肿瘤细胞递送MSCL质粒和PEI转染试剂的有效载体,使肿瘤细胞表面表达MSCL机械敏感离子通道以响应超声信号;最后,验证纳米声遗传学系统的抗肿瘤作用。首先以C57BL-6小鼠黑色素瘤模型为例进行研究,结果表明,肿瘤细胞凋亡产生的细胞碎片作为肿瘤相关抗原可以安全地促进DC成熟及T细胞活化,有效地杀伤肿瘤细胞抑制原位瘤的生长,同时对远端瘤也具有抑制作用。为了在更多的肿瘤模型中验证该治疗策略的可行性,在小鼠体内我们重新构建了CT26皮下肿瘤模型,结果表明,肿瘤的生长明显延缓,小鼠体内IL-12,IFN-γ和TNF-α的分泌较之前也明显增多。总之,构建的Fe Alg/PEI/MSCL这一纳米声遗传学系统为肿瘤免疫治疗提供了一种新的思路,同时拓展了声遗传学的应用。
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