淀粉样多肽探针分子的选择性吸附及多肽表面聚集体结构的STM研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:yinje2004_2005
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分子探针对于淀粉样疾病的早期诊断与治疗药物的高通量筛选具有重要意义。对于探针分子与淀粉样聚集体结合机制的研究有助于指导高特异性新型探针分子的设计,指导药物、药物前体等衍生物的开发,增进对淀粉样聚集体形成机制以及药物与目标淀粉样蛋白的结合位点的理解。然而,对于多肽这类分子量较小且结构自由度高的对象,在分子层面研究探针分子的结合位点及作用方式仍然极具挑战。本论文研究了探针分子在淀粉样多肽表面组装体的结合行为,并深入研究了伴侣分子与基底对于多肽表面组装的影响。  基于扫描隧道显微技术(STM),我们发现了探针分子与人胰淀素(hIAPP)核心区域hIAPP20-29片段的结构选择性吸附行为。在hIAPP20-29片段与伴侣分子共组装的结构中我们发现hIAPP20-29片段形成平行与反平行两种错位的β折叠结构。建立了分析探针分子与两种不同构象组装体的吸附选择性方法。其中FSB分子对于hIAPP20-29的反平行错位组装体具有很强的特异性吸附。基于STM得到的FSB与hIAPP20-29结合位点的结构信息,结合分子模拟手段得到了原子级分辨率的结合位点结构模型。发现探针分子对于淀粉样多肽β折叠结构的吸附位点位于表面沟槽,且沟槽内部的氨基酸组成与排布对于探针分子的结合能起到关键作用。  为探究吡啶分子对多肽组装体结构的调控作用,我们利用STM针尖对组装分子的操控,原位研究了吡啶分子对于淀粉样多肽组装结构的影响。通过针尖对组装体的扰动,实现了将共组装体中的吡啶分子的局部清除。对比清除前后多肽组装体的结构和分布长度,我们发现吡啶分子对于多肽组装结构的有序性起到关键作用,使组装体中多肽呈现均一的分布,从而准确体现其序列特征。其表面组装长度能够体现其在纤维结构中的核心片段。另外,对组装体在分子层面的改变为研究多肽分子组装动力学与组装稳定性提供了潜在的可能。  为探究石墨基底对于多肽组装的诱导作用,我们利用二维傅里叶变换(2D-FFT)手段,分析了多肽组装体上观察到的莫尔条纹。由于吡啶分子的加入,使多肽分子在石墨表面的匹配组装产生扭转,因而形成了错位频率叠加,导致莫尔条纹的产生。证明所观察到的莫尔条纹是石墨晶格、多肽分子、吡啶分子三种频率信号的叠加。基于莫尔条纹对微小位移检测的灵敏度,建立了检测多肽分子与石墨表面相互作用的方法,获得了多肽组装体结构的新结论。
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