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研究背景IgA肾病(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。其临床表现谱广泛,异质性强,疾病进展具有免疫相关性。预后评估直接影响治疗决策的制定,一些临床指标如初始肾功能、病理分级以及随访蛋白尿、血压水平已用于预后风险评估。进展性IgAN患者的临床及病理表现更严重,更易进展至终末期肾病,预后不佳,因此有必要积极免疫抑制治疗,或可阻断甚至逆转肾功能进展过程。有研究指出,积极初始免疫抑制治疗的缓解情况与肾脏预后密切相关,但上述结论基于病理较轻的IgAN患者群体,目前尚缺乏针对重度病理分级IgAN患者的治疗及预后研究,因而治疗方案的选择亦缺乏足够证据,最新KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)治疗指南肾小球肾炎部分几乎所有推荐项目均基于较低级别证据。免疫抑制治疗决策制定的主要考量在于权衡控制疾病进展的需要以及治疗可能带来的不良反应。目前针对重度病理分级IgAN免疫抑制治疗加用时机、疗效及不良反应(尤其是重症肺炎感染)的研究甚少。研究目的1.评估重度病理分级IgAN患者的尿蛋白、血压、初始肾功能、初始缓解复发情况与疗效及预后的关系；2.分析重度病理分级IgAN患者免疫抑制治疗相关的常见重要不良反应,进一步研究北京协和医院院IgAN患者免疫抑制治疗中出现重症不良反应肺孢子菌肺炎(PCP)的临床特点、治疗以及预后情况；3.评价北京协和医院(PUMCH)重度病理分级IgAN患者的治疗方案,以及激素联合环磷酰胺(CTX)的使用情况与疗效；研究方法选取2006年3月至2010年3月接受肾活检且于北京协和医院门诊随访,临床和病理资料保存完整,病理分级Lee氏Ⅳ级以上的IgAN患者,除外肝硬化、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等系统性疾病继发IgA沉积肾病以及狼疮肾炎等免疫病。对符合上述条件且规律随访至少1年的患者共99例进行分析。收集临床、病理及随访资料,回顾性分析患者起病临床表现、随访指标、治疗及预后情况。研究结果1.全组99名患者起病年龄32(13-70)岁,起病平均动脉压(MAP)105.12±18.77mmHg,估测肾小球滤过率(eGFR[CKD-EPI公式])67.65±27.85ml/min/1.73m2,24小时尿蛋白定量(24hUP)2.43(0.25-25.00) g/d,随访时长41(12-84)个月,随访过程总时间平均尿蛋白定量(TA-UP)1.29±1.20g/d,总时间平均动脉压(TA-MAP)93.22±12.44mmHg, eGFR变化率0.1143±1.3600ml/min/1.73m2/月。随访过程总TA-UP (P<0.001)和总TA-MAP水平(P=0.002)与血肌酐(SCr)变化速率密切相关。且TA-UP<1g/d组肾功能下降速率较总TA-UP≥1g/d组更慢。2.与初始不缓解组相比,初始缓解组随访期间肾功能下降速率更慢,总TA-UP水平更低(P=0.008),主要治疗方案单用激素的比例更高(P=0.031)。初始缓解后2年内出现复发的患者(n=8),与未出现复发的患者(n=9)相比,肾功能下降速率更快,随访终点缓解率也更低(P=0.009)。3.与非感染风险组(n=86)相比,感染风险组(n=13) eGFR下降率(P=0.047)及SCr上升率(P=0.011)较高,联合治疗激素日均剂量(P=0.001)较大,免疫抑制剂使用数目(P=0.011)较多,且终点事件数目(P=0.035)较多。11名(25.0%)月经异常患者中3名表现为绝经,5名表现为停经数月。4.北京协和医院IgAN免疫抑制治疗中临床诊断PCP的10名患者中,7名(70%)患者诊断IgAN后4个月之内出现PCP。9名患者(90%)PCP起病时eGFR<60ml/min/1.73m2。2007年后发病的患者自PCP出现至针对性用药的时间间隔为9.50±3.89天。8名患者经治疗获得临床缓解,平均住院时间为32.8±23.1天。5.北京协和医院重度病理分级IgAN患者,绝大多数患者接受联合免疫抑制治疗78名(78.8%),其中激素联合CTX比例最高(88.5%)。全组患者初始6个月、第一年、第二年、超过2年的随访终点缓解率分别为55.2%、59.3%、67.2%、50.0%。严重不良反应6(6.1%)例,终点事件6(6.1%)例。研究结论1.重度病理分级IgAN患者的随访中总TA-UP和总TA-MAP水平与肾功能下降速度密切相关；初始缓解的患者肾功能下降速率慢,预后更好,初始缓解后2年内出现复发与肾功能恶化和预后不良相关。2.感染风险的发生或与疾病进展及不良预后相关；联合免疫抑制治疗中激素日均剂量、免疫抑制剂使用数目影响感染风险的发生；3. IgAN患者接受强化免疫抑制治疗开始后,前6个月PCP的发生风险高；慢性肾功能不全很可能是发生重症感染PCP的危险因素,早期疑诊及时针对性用药对改善IgAN免疫抑制治疗合并PCP感染的预后或有重要意义。4.北京协和医院对重度病理分级IgAN患者积极采用免疫抑制治疗,联合免疫抑制治疗比例高,其中激素联合CTX方案最为常用,治疗缓解率高,严重不良反应发生率低,治疗方案的选择较好地平衡了肾病进展的控制与不良反应的规避。