研究背景与目的在全球范围内,肺癌的发生率和死亡率都位居前列[1];而肺腺癌是原发性肺癌中最为常见的分型[2]。尽管随着医疗和科技的日益发展,肺腺癌的治疗效果得到了显著地提升,但是患者的预后仍较差,地区不同以及肺腺癌进展程度不同患者的五年生存率有所不同,总体的五年生存率大概在4%-17%[3],肺腺癌的分子病因非常复杂[4],基因筛查和检测极大地提高了靶向治疗、免疫疗法的治疗效果[5],这凸显了探查疾病发生发展过程中潜在分子机制的重要性。肿瘤进展过程中需要大量营养,而葡萄糖的摄取主要依靠葡萄糖转运体[6]。有研究证明,葡萄糖转运体通常在肿瘤中高表达[7]。钠葡萄糖转运体2（SGLT2）是一种钠依赖性的葡萄糖转运体[8]。SGLT2（SLC5A2基因）属于SLC5基因家族。SGLT2主要表达在肾脏中,定位于肾脏的S1和S2段近曲小管的刷状缘,以1:1的比例同时对Na+和葡萄糖进行主动转运[9]。D-葡萄糖是新陈代谢的主要能量来源,为成人的大脑提供能量。而这些D-葡萄糖几乎完全在近曲小管被重新吸收[10]。其中约90%的葡萄糖重吸收作用通过SGLT2在肾小管S1和S2段进行。SGLT2还被证明其参与的葡萄糖摄取进入胰岛α细胞,直接参与了胰高血糖素分泌的调节[11]。值得关注的是,在近期的多项研究表明SGLT2在肿瘤的进展和治疗中起到了重要作用[12]。但SGLT2在肺癌发生发展中所起的功能及其分子机制缺乏研究报道因此,本研究旨在检测SGLT2在肺腺癌中的表达,并探讨SGLT2表达与肺腺癌临床病理因素的关系,然后研究SGLT2在肺腺癌发生发展中的作用及机制。研究方法1.回顾性分析了52例肺腺癌术后患者的临床资料,包括性别、年龄、采用免疫组织化学的方法测定SGLT2在肺腺癌及癌旁正常组织中的表达,比较测定结果,探讨了SGLT2的表达与肺腺癌临床因素的关系。2.经Western blot方法检测SGLT2在不同肺腺癌细胞株的蛋白表达量,使用高表达SGLT2的细胞株A549、HCC827和低表达细胞株H292、H23作为研究细胞模型,构建SGLT2敲除细胞和SGLT2过表达细胞工具,进行CCK-8和平板克隆形成细胞生长实验与Ed U细胞增殖实验与细胞凋亡实验来比较分析SGLT2对肺腺癌细胞生长的作用。3.通过动物体内实验“裸鼠皮下成瘤”进一步验证SGLT2敲除或过表达对肿瘤生长的影响。4.采用Western blot技术探讨SGLT2蛋白影响肺癌细胞生长的分子机制及其相关通路变化。研究结果1.人体标本研究中,SGLT2蛋白在肺腺癌组织和癌旁正常组织中的阳性表达率分别为88.4%（46/52）和4.2%（1/24）,表明SGLT2在肺腺癌组织明显高表达,具有显著的统计学差异（p<0.01）;2.体外细胞实验研究中,与对照细胞相比,敲除SGLT2的A549和HCC827细胞的生长活力和增殖明显下降;而过表达SGLT2的H292和H23细胞的生存活力明显提高,显示SGLT2蛋白具有促进肺腺癌细胞生长的作用,并主要通过增强癌细胞增殖功能来实现;3.体内动物实验研究中,综合分析了敲除和过表达SGLT2对四种肺腺癌细胞裸鼠成瘤模型的影响,获得与体外细胞实验一致的结果,即敲除SGLT2抑制了高表达SGLT2的A549细胞的裸鼠皮下成瘤;过表达SGLT2增强了低表达SGLT2的H292细胞的裸鼠皮下肿瘤的生长;4.分子机制研究表明SGLT2主要通过p38 MAPK-p53信号通路来调控细胞增殖和凋亡。研究结论SGLT2在绝大多数（约88%）肺腺癌高表达,具有促进肺腺癌生长的癌基因样功能;SGLT2可能通过p38 MAPK和p53信号通路来调控肺腺癌细胞的生长。