对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)导致的肝损伤具有明显的个体易感性,寻找其个体易感标志物对提高其用药安全性具有重要意义。本文分别采用毒理基因组学和毒理代谢组学技术,分析给药前敏感组和耐受组大鼠的基因表达谱和代谢物谱差异,寻找其肝损伤的个体易感标志物并验证。1.对大鼠给药前的外周血进行总RNA提取和表达谱芯片检测,对表达谱芯片数据进行整合分析筛选出30个基因作为潜在的APAP致肝损伤的个体易感标志基因。采用一批新的大鼠,对候选标志基因进行实时定量荧光PCR验证,结果表明Incenp、Rpgripl、Hapln2、 Cxadr这4个基因先天表达量低的大鼠对APAP致肝损伤敏感,这4个基因可能为APAP致肝损伤的基因标志物。2.收集大鼠给药前的尿液,气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术对样本内源性代谢物进行分析,SPSS软件对敏感组和耐受组大鼠代谢组数据进行处理,筛选出潜在的对APAP致肝损伤敏感的代谢标志物。采用一批新的大鼠获取样本,基于GC-MS和生物信息学技术对候选代谢标志物进行验证,结果表明丙二酸、L-苏氨酸、3,4-二羟基丁酸、L-甲硫氨酸、甘氨酸、半乳糖、尿苷、p-D-吡喃葡萄糖苷可能为APAP致肝损伤代谢标志物。以上研究表明,大鼠给药前的基因表达和代谢物含量与APAP致肝损伤的个体易感有关,可作为其生物标志物。这一研究思路可以拓展到其他的肝毒性化合物和物种,为预测化合物致肝毒的个体易感性提供了新的方法学指导。