近年来,世界各地抗生素耐药问题越发严峻,耐药菌尤其是多重耐药细菌的出现给人类健康造成极大威胁,开发安全高效的新型抗菌制剂迫在眉睫。抗菌肽具有抗菌谱广、作用机制特殊和不易产生耐药性等优点,有望发展为新型的抗菌物质。细胞穿膜肽是一类能携带生物大分子物质进入细胞的短肽,与抗菌肽相似,具有阳离子性、两亲性和对膜的高亲和性等特征。大量研究发现,穿膜肽还能够与细菌细胞膜相互作用,表现出广谱的抗菌活性。重要的是,与抗菌肽相比,穿膜肽的细胞选择性更高,对哺乳动物细胞毒性较低,被视为极有潜力替代传统抗生素的新药制剂。本研究在课题前期工作的基础上,设计合成了穿膜肽Transportan 10的一系列类似物,并对它们的构效关系与抗菌机制进行了探讨。我们检测了 Transportan 10系列类似物对院内感染最常见多重耐药细菌的抗菌活性。结果表明,Transportan 10及其类似物对多重耐药细菌具有较高的抗菌活性,并可以有效抑制细菌生物被膜的形成。构效关系研究发现,赖氨酸替换可以提高Transportan 10的抗菌活性和抗生物膜活性,却使细胞毒性明显增加;引入脯氨酸能够降低多肽的细胞毒性,但同时也影响了 α-螺旋结构的形成,导致穿膜肽抗菌活性下降。机制研究表明,Transportan 10能够作用于细菌细胞膜,使膜完整性受损,同时也可以与细菌DNA相互结合,通过胞膜与胞内的双重作用,最终导致细菌死亡。鉴于高效的抗菌活性和特殊的作用机制,Transportan 10及其类似物具有发展成为新型抗菌药物的潜力,用于治疗多重耐药细菌引起的感染。