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【目的】β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）代谢异常是阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）发病机制的核心环节。Aβ的生成和清除失平衡导致其在脑内异常增多并聚集，触发了一系列病理生理级联反应，包括突触功能障碍、胶质细胞活化诱发的炎症反应等，最终导致神经元损伤并引起痴呆。本研究以5XFAD转基因小鼠为动物模型，观察雷公藤氯内酯醇（tripchlorolide，T4）对该转基因小鼠认知功能的影响，并分别从突触可塑性、Aβ代谢和神经炎症的角度较为深入的探讨T4作用的可能分子机制。【方法】SPF级5月龄雄性5XFAD转基因小鼠和野生型小鼠，各自分别随机分为溶媒对照组（0.9%NaCl）、T4处理组（5μg/kg，25μg/kg），每组8～11只，腹腔注射给药，隔日1次，共60天。1、采用Y迷宫和Morris水迷宫两种行为学实验，检测动物学习记忆功能。2、电镜下观察海马CA1区突触超微结构；Western blot法检测海马和皮层突触可塑性相关蛋白synaptophsin、 PSD-95、 p-NMDAR1/NMDAR1、p-CaMKIIα/CaMKIIα、p-CREB/CREB和PI3K/Akt/mTOR信号通路中pAkt/Akt、pmTOR/mTOR的表达。3、通过免疫组化、ELISA和Western blot检测脑内Aβ及其生成和降解的关键酶（包括β分泌酶、α分泌酶、NEP和IDE）的表达。4、通过免疫组化观察脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的活化情况，通过Western blot检测脑内GFAP的表达，利用real-time PCR检测海马炎症介质的mRNA水平。【结果】1、T4可改善5XFAD转基因小鼠视空间学习记忆障碍。2、T4可改善5XFAD转基因小鼠海马突触超微结构异常，增加脑内突触可塑性相关蛋白的表达，同时增加pAkt/Akt、pmTOR/mTOR的表达。3、T4能够减少5XFAD转基因小鼠脑内Aβ沉积，降低BACE1及其酶切产物sAPP-β、CTF-β的表达，增加NEP的表达，但对APP、CTF-α、ADAM10、ADAM17、IDE的表达无影响。4、T4能够抑制5XFAD转基因小鼠脑内小胶质细胞活化，下调炎症介质IL-1β、TNF-α、IL-6、TGF-β、CCL2、NOS2的mRNA水平，但对星形胶质细胞活化无明显影响。【结论】5XFAD转基因小鼠存在视空间学习记忆障碍、突触功能损害、Aβ沉积和神经炎症反应。T4可能通过活化PI3K-Akt-mTOR通路促进突触可塑性相关蛋白的合成；抑制BACE1活性，增加NEP表达，减少Aβ生成并促进其降解清除；抑制小胶质细胞活化所致的神经炎症反应，从而改善该转基因小鼠的认知功能障碍。因此，T4有望成为AD治疗有前途的候选药物。