研究背景：鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是我国华南地区及东南亚常见的恶性肿瘤之一,尤其在我国广东、广西、海南、江西、福建、湖南等地高发,放射治疗是公认的主要治疗手段。由于鼻咽周围存在着众多的危险器官(organs at risk, OARs),常规放疗技术以及三维适形放疗技术难以避免鼻咽周围危险器官受到较高剂量照射,从而导致较多严重的放射毒性。随着放疗技术的不断进步与发展,20世纪末发展起来的调强放疗(Intensity-modulated radiotherapy, IMRT)技术,可以通过对每一射线束的输出强度进行调节,实现在三维空间上适形肿瘤靶区的剂量分布,降低靶区周围危险器官受照剂量,从而达到提高肿瘤控制率,同时减少正常组织放射毒性(radiation-induced toxicities)、改善患者生存质量的目的。鼻咽癌因其原发灶深居头颅中央、周围围绕众多危险器官以及靶区形状极不规则等特点,使其迅速成为IMRT技术的重要适应症。近期大量临床研究表明,鼻咽癌调强放疗较常规放疗或三维适形放疗技术肿瘤局控率显著提高,3年局部控制率可达90%以上；同时其放射毒性明显减轻。各种放射毒性严重影响鼻咽癌患者放疗后生存质量。常规放疗时代,儿乎100%的患者放疗后有较严重的口十,60%以上患者有迁延不愈的放射性中耳炎及听力下降,50%以上的患者结束放疗5年后有吞咽功能和发音功能障碍；放射性脑病、放射性龋齿、颌骨坏死等也是常见的放射后遗症。调强放疗技术可使鼻咽癌极不规则的靶体积受到足够剂量照射的同时显著降低靶区周围危险器官的受照剂量,为提高肿瘤局控率同时减轻急性放射毒性、降低远期后遗症发生率提供了技术支持。然而,任何新技术的成熟应用都需要一个知识和经验积累的过程,调强放疗技术的应用不仅对放疗科医师的断层解剖、影像知识、肿瘤生物学行为的认识提出了更高的要求,对危险器官放射耐受性的认识也提出了新的挑战；虽然初步临床结果显示鼻咽癌的调强放疗疗效较常规放疗显著提高的同时部分放射毒性明显减轻,但在进一步降低其放射毒性方面仍存在很大研究和提高空间。本研究拟统计本组2010.3～2011.9接受调强放疗的鼻咽癌患者放射毒性、临床资料和放射剂量学资料,分析患者放射性耳毒性(放射性中耳炎与听力障碍)、唾液腺毒性(口干)、口咽毒性(口咽粘膜反应及咽痛程度)和口腔毒性(口腔粘膜反应)等鼻咽癌常见急性放射毒性(放疗开始--放疗后6个月)与其临床及放射剂量学因素的相关性。目的：调强放疗是近年开展并推广应用的放射治疗新技术,鼻咽癌是调强放疗的重要适应症。本研究拟分析鼻咽癌调强放疗放射毒性与患者一系列临床因素和放射剂量学因素的相关性,为进一步降低鼻咽癌调强放疗放射毒性提供临床剂量学参考依据。材料与方法：2010年3月～2011年9月在我组接受调强放疗的鼻咽癌患者80例,所有患者均经我院病理科行病理检查明确诊断,病理类型：非角化性未分化型癌75例(93.75%),非角化性分化型癌5例(6.25%)；具体分期如下(按2010年AJCC第7版分期标准)：Ⅰ期7例(8.8%),Ⅱ期14例(17.5%),Ⅲ期34例(42.5%),Ⅳ期25例(31.3%)。治疗前均行鼻咽部+颈部MRI、全身骨扫描、胸部正侧位片、腹部B超(或全身PET/CT),声导抗、纯音测听等检查以及三大常规、血生化等化验。纯音测听以500,1000,2000,4000Hz听阈平均值计算气骨导值,放疗前后气骨导差值≥10dB则认为有意义。声导抗根据鼓室图分为A、B、C三型,A型为正常鼓室图,B型为中耳鼓室积液,C型为咽鼓管功能不良；放疗前后声导抗无变化为A-A、B-B、C-C,恶化为A-C、A-B、C-B,改善为B-C、C-A、B-A。所有患者鼻咽+上颈部(至舌骨水平)全程采取IMRT技术照射,舌骨水平以下颈部+锁骨上区采用颈前半野常规放疗技术,根据ICRU50号及62号报告勾画靶区及危险器官。放疗中、放疗结束时、放疗结束后3个月及6个月按RTOG急性放射损伤分级标准进行分级统计其口干、咽痛、听力改变等放射毒性程度；随访中位时间为12月(6-18月)。根据TPS计划系统剂量统计表及剂量-体积直方图,统计各危险器官受照剂量-体积(腮腺的平均剂量、V30、V40、V50；口腔的平均剂量、V30、V50、D5、D10及咽喉部平均剂量、V40、V45、V50、D5、D10)及耳朵各关键结构点剂量(中耳鼓室腔的中心点剂量、咽鼓管峡部中心点剂量、耳蜗中心点剂量、前庭中心点剂量、内耳门中心点剂量及上述各点的平均剂量)。统计学处理：应用SPSS13.0版本统计软件进行数据处理,三组之间的比较采用单向方差分析(One-Way ANOVA),如反应变量方差齐性则使用Fisher方差分析,如反应变量方差不齐则使用近似F检验的Welch方法；进行两两比较时,如三组间的反应变量方差齐性则采用LSD法,如三组间的反应变量方差不齐,则采用Dunnett’sT3法。采用二分类Logistic回归进行单因素及多因素分析患者放疗后半年内听力下降与年龄、性别、肿瘤T分期、是否化疗、中耳鼓室腔中心点剂量及咽鼓管峡部中心点剂量的相关性,将单因素分析中P<0.10的变量纳入多因素分析,P<0.05认为有统计学意义。放疗结束时、放疗结束后3月、放疗结束后6月三个时间点口干情况之间的比较采用多个相关样本的非参数检验。采用单因素及多因素多分类Logistic回归分析法对患者放射性唾液腺毒性(口干)、口咽毒性(口咽粘膜反应、咽痛)及口腔毒性(口腔粘膜反应)与患者年龄、性别、肿瘤临床分期、肿瘤T分期、化疗等临床因素以及放射剂量学因素进行相关性分析,将单因素分析中P<0.10的变量纳入多因素分析,P<0.05认为有统计学意义。采用ROC曲线得出与放疗结束时口干、急性放射性口腔粘膜炎、急性放射性咽喉部粘膜炎、咽喉部疼痛等有关的因素的最佳诊断临界点。结果：80例患者160耳,放疗前后电测听14耳(8.75%)改善,102耳(63.75%)无变化,44耳(27.5%)恶化。经统计学分析,改善组、不变组与恶化组三组间中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部等五个关键结构的中心点剂量和上述五点的平均剂量均存在显著差异(F值分别为：7.713、8.786、9.661、8.627、4.990、10.810；P值分别为：0.002、0.001、0.001、0.001、0.008、<0.001)。两两比较结果,不变组与恶化组的中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部等五个关键结构中心点剂量及上述五点的平均剂量均存在显著的差异(P值分别为：0.001、0.001、<0.001、<0.001、0.002、<0.001)；而不变组与改善组及改善组与恶化组之间上述五个关键结构中心点剂量及平均剂量则无显著差异(P值均大于0.05)。放疗前后声阻抗18耳(11.25%)改善,95耳(59.38%)无变化,47耳(29.38%)恶化。经统计学分析,改善组、不变组与恶化组三组间中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部等五个关键结构的中心点剂量和上述五点的平均剂量均存在显著差异(F值分别为：8.063、9.038、9.062、8.001、4.688、10.679；P值分别为：0.001、0.001、0.001、0.001、0.011、<0.001)。两两比较结果,不变组与恶化组的中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部等五个关键结构中心点剂量及上述五点的平均剂量均存在显著的差异(P值分别为：0.001、<0.001、<0.001、0.001、0.003、<0.001)；而不变组与改善组及改善组与恶化组之间上述五个关键结构中心点剂量及平均剂量则无显著差异(P值均大于0.05)。治疗前后声阻抗与电测听不变组的中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部五个关键结构的中心点平均剂量分别为34Gy、39Gy、39Gy、31Gy及58Gy；恶化组的中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭及咽鼓管峡部五个关键结构的中心点平均剂量分别为39Gy、45Gy、46Gy、37Gy及62Gy。放疗结束后半年内65耳(40.63%)出现听力下降,95耳(59.37%)听力较治疗前无明显变化。单因素二分类Logistic回归分析,年龄、T分期、中耳鼓室腔中心点剂量、咽鼓管峡部中心点剂量与放疗后半年听力下降有关(P值均小于0.10)；多因素二分类Logistic回归分析结果显示,只有年龄及中耳鼓室腔中心点剂量与放疗后半年内听力下降有关(P值分别为：<0.001,0.026；OR值分别为：1.056,1.075)。放疗结束时0-Ⅲ级口干发生率分别为：0例(0%)、11例(13.8%)、54(67.5%)、15例(18.8%)；放疗结束后3月分别为：2例(2.5%)、41例(51.3%)、37例(46.3%)、0例(0%)；放疗结束后6月分别为：17例(21.3%)、56例(70%)、7例(8.8%)、0例(0%)。经多个相关样本非参数检验得出,随治疗后时间的推移口干症状逐渐好转(平均秩次分别为2.74,1.99,1.26；P<0.001)。单因素多分类Logistic回归分析,年龄、放疗前后体重下降、放疗前后双侧耳垂下缘1cm间距改变、腮腺受照平均剂量、腮腺V30、V40及V50与放疗结束时口干情况有关(P值均小于0.10)；年龄、肿瘤T分期、放疗前后体重下降、放疗前后双侧耳垂下缘1cm间距改变、腮腺受照平均剂量、腮腺V40及V50与放疗结束后3个月口干情况有关(P值均小于0.10)；年龄、放疗前后体重下降、放疗前后双侧耳垂下缘1cm间距改变、腮腺受照平均剂量、腮腺V30、V40及V50与放疗结束后6个月口干情况有关(P值均小于0.10)。多因素多分类Logistic回归分析结果显示,年龄及腮腺受照平均剂量与放疗结束时口干情况有关(P值分别为：0.016,0.008；OR值分别为：1.052,1.568)以及与放疗结束后3个月口干情况有关(P值分别为：0.003,0.005；OR值分别为：1.078,1.784)。而与放疗结束后6个月口干情况有关的因素有年龄、放疗前后体重下降及腮腺受照平均剂量(P值分别为：0.001,0.046,<0.001；OR值分别为：1.124,1.288,3.438)。经ROC曲线得到腮腺平均剂量诊断放疗结束时口干的最佳临界点为27.2Gy,曲线下面积为0.852(P<0.001)。放疗过程中急性放射性口腔粘膜炎情况如下：0-Ⅳ级分别为6例(7.5%),33例(41.3%),31例(38.8%),10例(12.5%),0例(0%)。经单因素多分类Logistic回归分析,肿瘤临床分期、口腔受照平均剂量、V30、V50、D5及D10与放疗过程中急性放射性口腔粘膜炎发生情况有关(P值均小于0.10)；多因素多分类Logistic回归分析结果显示,只有口腔受照平均剂量与放疗过程中急性放射性口腔粘膜炎发生情况有关(P=0.025,OR=1.490)。ROC曲线得到,口腔受照平均剂量诊断急性放射性口腔粘膜炎的最佳临界点为32.19Gy,曲线下面积为0.776(P<0.001)。放疗过程中急性放射性口咽粘膜炎情况如下：0-Ⅳ级分别为0例(0%),9例(11.3%),36例(45%),35例(43.8%),0例(0%)。单因素多分类Logistic回归分析,肿瘤临床分期、诱导化疗、同期化疗、咽喉部受照平均剂量、V40、V45、V50、D5及D10与放疗过程中急性放射性口咽粘膜炎程度相关(P值均小于0.10)；多因素多分类Logistic回归分析结果显示,只有同期化疗、咽喉部V50与放疗过程中急性放射性口咽粘膜炎程度相关(P值分别为：0.032,0.043；OR值分别为：0.242,1.151)。ROC曲线得到,咽喉部V50诊断急性放射性口咽粘膜炎的最佳临界点为11.03%,曲线下面积为0.826(P=0.001)。放疗过程中咽痛情况如下：0-3级分别为0例(0%),26例(32.5%),37例(46.3%),17例(21.3%)。单因素多分类Logistic回归分析,肿瘤临床分期、诱导化疗、咽喉部受照平均剂量、V40、V45、V50、D5及D10与放疗过程中咽痛程度有关(P值均小于0.10)；多因素多分类Logistic回归分析结果显示,只有诱导化疗、咽喉部受照平均剂量及咽喉部D5与放疗过程中咽痛程度有关(P值分别为：0.009,0.007,0.037；OR值分别为：0.096,1.939,4.250)。ROC曲线得到,咽喉部受照平均剂量及咽喉部D5诊断咽痛的最佳临界点分别为38.1Gy和54.385Gy,曲线下面积分别为0.911和0.938(P值均小于0.001)。结论：1.鼻咽癌调强放疗后分泌性中耳炎及听力下降的发生与中耳及内耳结构受照剂量相关。建议中耳鼓室腔、内耳门、耳蜗、前庭、咽鼓管峡部受照剂量分别限制在34Gy、、39Gy、39Gy、31Gy、58Gy以下。2.放疗后口干症状的严重程度与患者年龄、腮腺受照平均剂量及放疗中体重下降相关。放疗结束后,腮腺功能可随着时间的延长逐渐非完全恢复；放疗结束半年后大部分患者为0-Ⅰ级口干。腮腺受照平均剂量>27.2Gy时,放疗后口干显著较重。建议腮腺受照平均剂量限制在27Gy以下,放疗中加强营养支持控制体重下降幅度。3.急性放射性口腔粘膜炎的严重程度与口腔平均受照剂量显著相关。口腔受照平均剂量大于32.19Gy时急性放射性口腔粘膜炎较重。建议口腔受照平均剂量限制在32Gy。4.急性放射性口咽粘膜炎的严重程度与同期化疗及咽喉部V50相关。行同期化疗或V50大于11%时,急性放射性口咽粘膜炎较重。5.放疗中咽痛程度与诱导化疗、咽喉部受照平均剂量及D5相关。行诱导化疗或咽喉部受照平均剂量大于38Gy或咽喉部D5大于54Gy时咽痛严重。