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热熔挤出技术是一种新的制药工艺,具有可连续化操作、不使用有机溶剂、药物适用范围广、能达到高度分散等特点。本研究采用热熔挤出技术研究制备难溶性药物利托那韦固体分散体,考察该技术在制备固体分散体、提高难溶性药物溶解度方面的应用。目的:利托那韦临床上用于治疗HIV病人,目前中国批准上市的利托那韦制剂大部分都是雅培公司基于热熔挤出技术制备的,而国内尚未有自主研发的利托那韦片剂,因此本课题旨在探究利托那韦固体分散体在制备过程中的辅料及工艺条件,为后续利用热熔挤出技术制备利托那韦的仿制药提供借鉴。方法:(1)处方前研究。建立利托那韦的高效液相色谱及紫外分光光度测量法,通过对利托那韦、Soluplus、Kollidon VA64及不同质量比的混合物进行热分析,考察药物、载体的热稳定性及两者的相容性,并建立利托那韦体外溶出方法。(2)玻璃化转变温度是热熔挤出工艺中重要的参数之一,以Soluplus、Kollidon VA64为载体,采用热分析法探究不同类型的物质(水分、灰黄霉素、利托那韦、改性豆磷脂、胆固醇)对其Tg值的影响。(3)薄膜法初步筛选热熔挤出处方。以Kollidon VA64为载体,采用薄膜法制备利托那韦固体分散体。探究了不添加剂改性豆磷脂,DOPC,DPPC,Span20,PEG-6000对利托那韦固体分散体玻璃化转变温度及溶出度的影响。(4)热熔挤出技术制备利托那韦固体分散体。制备了利托那韦-Kollidon VA64、利托那韦-Kollidon VA64-改性豆磷脂、利托那韦-Kollidon VA64-Span20固体分散体,并对其各种性质进行了鉴定。结果:(1)建立了简单灵敏的高效液相色谱及紫外分光光度法,用以测定利托那韦的体外溶出度;通过对药物及辅料分解点、熔点及玻璃化转变温度分析,表明两种辅料可作为利托那韦的载体。(2)由结果可知,5种物质均可作为增塑剂降低Soluplus、Kollidon VA64的Tg值。含水量为2.4%的Soluplus Tg值降低约12.4℃,含水量为4%的Kollidon VA64 Tg值降低约57.6℃。50%的灰黄霉素/利托那韦/改性豆磷脂/胆固醇-Soluplus Tg降低值分别为3.6,20.8,15.5和30.5℃;50%的灰黄霉素/利托那韦/改性豆磷脂/胆固醇-Kollidon VA64 Tg降低值分别为11.0,41.1,8.9和35.4℃。利托那韦、胆固醇对Soluplus、Kollidon VA64的增塑作用均强于灰黄霉素和改性豆磷脂。(3)薄膜法制备的利托那韦-Kollidon VA64-DOPC/DPPC/改性豆磷脂/EPCS/Span20/PEG-6000固体分散体溶出度结果表明,添加改性豆磷脂、Span20的固体分散体溶出度更高。(4)热熔挤出技术制备的利托那韦-Kollidon VA64-改性豆磷脂/Span20固体分散体,能降低熔融温度,且溶出度更好。结论:利用Kollidon VA64为挤出物载体,改性豆磷脂及Span20为添加剂,通过热熔挤出技术制备利托那韦固体分散体,能提高其溶解度,为后续制备利托那韦仿制片提供了依据。