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精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)是一种神经发育障碍类疾病,表现为脑解剖学异常及调控神经发育的基因缺失或变异。遗传和/或环境因素导致的氧化还原失调被认为是SCZ早期发病的重要因素,过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(Peroxisome proliferator activated receptor PPARγcoactivator-α,PGC-1α)在中枢神经系统中主要存在于γ-氨基丁酸(Gamma-amino-butyric-acid,GABA)能中间神经元中,被认为是SCZ的易感基因,然而PGC-1α是否参与SCZ的发生及及潜在的分子生物学机制仍缺乏全面、系统、深入的研究。研究目的(1)探究PGC-1α基因缺陷能否介导SCZ的发生。(2)探究PGC-1α基因缺陷能否介导SCZ神经发育关键期(Critical period,CP)时间窗的错误调控。(3)探究PGC-1α能否调节基因×环境交互作用参与神经突触可塑性的调控。研究方法(1)我们首先利用Cre/Loxp基因重组技术获得GABA能中间神经元PGC-1α条件性敲除小鼠,运用新物体识别,前脉冲抑制和Morris水迷宫实验来评估PGC-1α基因缺陷能否模拟SCZ的表观有效性。(2)检测PGC-1α条件性敲除小鼠皮层和海马小清蛋白阳性中间神经元(Parvalbumin interneurons,PVIs)及其外周神经网(Perineuronal nets,PNNs)的成熟,探究PGC-1α条件性敲除能否介导SCZ神经发育CP时间窗的错误调控。(3)利用PGC-1α缺陷来模拟SCZ基因易感性,并通过GBR12909诱导应激环境,检测神经发育的不同时期(幼年期/成年期)PGC-1α基因缺陷小鼠皮层神经元的损伤程度和小清蛋白(Parvalbumin,PV)、PNNs的表达水平。评价神经发育的不同时期PGC-1α能否调节基因×环境交互作用参与神经突触可塑性的调控。(4)通过对成年PGC-1α条件性敲除小鼠压后皮层(Retrosplenial cortex,RC)微注射chABC,溶解PNNs,并通过GBR12909注射来诱导额外的氧化应激,检测皮层神经元的损伤程度和PV的表达水平。评价神经发育CP重新开放,PGC-1α能否影响基因×环境交互作用参与神经突触可塑性的调控。研究结果(1)行为学实验结果表明PGC-1α条件性敲除小鼠表现出短期适应能力不足,机能亢进,惊吓反应增强及前脉冲抑制减弱,但空间记忆能力正常。(2)PGC-1α条件性敲除小鼠行为的异常伴随着皮层(包括躯体感觉皮层和运动皮层)和海马(尤其是CA1,CA3)PV表达的下调。(3)成年(P90)PGC-1α条件性敲除小鼠压后皮层RC DNA损伤标记物增加,PVIs的发育成熟延迟。(4)P20小鼠PGC-1α基因缺失和长期慢性氧化应激对RC DNA损伤和PVIs的成熟延迟具有协同作用。(5)小鼠PGC-1α基因缺失和长期慢性氧化应激对RC DNA损伤和PVIs的成熟延迟不具有协同作用。(6)P90 PGC-1α条件性敲除小鼠脑区微注射chABC后,基因缺失和长期慢性氧化应激对RC DNA损伤和PVIs的成熟延迟具有协同作用。研究结论(1)PGC-1α基因缺陷模拟了SCZ的表观有效性;(2)PGC-1α影响了PVIs及其PNNs的成熟,延长了SCZ神经发育CP时间窗;(3)PGC-1α调节基因×环境交互作用参与神经可塑性的调控。综上,PGC-1α通过调控基因×环境的交互作用影响PVIs神经突触可塑性参与SCZ的发生。