背景溶瘤病毒联合免疫检查点阻断剂已展现出潜在的临床应用价值。天然免疫细胞在溶瘤病毒治疗肿瘤中的作用和机制尚未明确。最近的研究发现,在巨噬细胞上存在免疫检查点蛋白SIRPα,当肿瘤细胞表达的配体CD47分子与之结合时,会向巨噬细胞发送“别吃我”的信号,进而阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。因此本研究拟探索溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒（oHSV2）联合抗SIRPα抗体治疗肿瘤的疗效和分子机制。目的探索oHSV2在治疗肿瘤过程中,对巨噬细胞功能产生的影响,以及巨噬细胞免疫检查点SIRPα抗体与oHSV2联合的疗效和分子机制。方法通过体外实验（CCK8实验、巨噬细胞分型和杀伤实验）,我们验证了 oHSV2处理对RAW264.7的极化能力。通过体内实验（巨噬细胞清除剂小鼠肠癌CT26模型）,我们进一步验证oHSV2处理对巨噬细胞的极化能力。以小鼠肠癌CT26模型和乳腺癌4T1模型验证oHSV2联合抗SIRPα抗体进行抗肿瘤治疗的疗效。对小鼠肠癌CT26模型肿瘤组织进行病理检测和转录组测序,初步阐明oHSV2联合抗SIRPα抗体对肿瘤微环境的影响。结果oHSV2在体外诱导巨噬细胞向M1型极化。oHSV2联合巨噬细胞清除剂的小鼠治疗模型诱导巨噬细胞向M1型极化并建立长效抗肿瘤免疫记忆。oHSV2联合anti-SIRPα抗体在小鼠肠癌CT26模型和乳腺癌4T1模型中有效抑制了肿瘤生长,显著延长了小鼠的生存时间。oHSV2联合anti-SIRPα抗体治疗可以通过重塑肿瘤免疫微环境建立有效的抗肿瘤免疫。Tnk2/Ack1基因在oHSV2联合anti-SIRPα抗体治疗组与对照组之间具有显著的差异表达。通过对TCGA数据库分析,我们发现Tnk2/Ack1基因与肿瘤免疫和结肠癌患者预后密切相关,并且可以以Tnk2/Ack1基因为核心建立结肠癌患者预后模型。结论oHSV2在体内和体外都可有效诱导巨噬细胞向M1型极化,进而发挥先天抗肿瘤免疫作用。oHSV2联合anti-SIRPα抗体可增强其溶瘤活性,抑制肿瘤生长并延长小鼠生存时间。其可能的机理是诱导了巨噬细胞向M1型极化,从而发挥其天然抗肿瘤免疫潜能,这对于提高溶瘤病毒临床疗效提供了有价值的线索。oHSV2联合anti-SIRPα抗体诱导下调的抗肿瘤免疫相关基因Tnk2/Ack1可能影响临床结肠癌患者生存。