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恶性肿瘤不仅是一种基因病,也是一种能量代谢疾病。即使在氧供应充分的条件下,肿瘤细胞也主要以糖酵解获取能量,称为―Warburg效应‖或者―有氧糖酵解‖。这种肿瘤细胞的糖代谢异常会促进葡萄糖摄取和乳酸生成,从而有利于肿瘤的发生发展[1-7]。目前―Warburg效应‖作为肿瘤的一个典型标志已经被广泛认可,并且靶向―Warburg效应‖的肿瘤治疗药物已在开发中。十余种编码糖酵解蛋白酶的基因直接与Warburg效应有关[8-12]。转录因子在Warburg effect的调控中发挥着重要作用[13-14]。目前已经报道了少数与糖酵解相关的转录因子,例如HIF1、c-Myc、NF-κB、p53。缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）是Warburg效应的关键调控因子,通过结合在糖酵解基因启动子的缺氧反应元件（Hypoxia-responsive elements,HRE）上来促进糖酵解基因的转录[15,16]。c-Myc能够直接转录激活葡萄糖转运体1（Glucose transporter 1,GLUT 1）和乳酸脱氢酶A（Lactate dehydrogenase A,LDHA）的编码基因,并促进有氧糖酵解[17,18]。相反,p53肿瘤抑制因子通过直接抑制GLUT1和GLUT4基因的转录,从而抑制葡萄搪摄取和乳酸产量[19,20]。虽然已经报道这些转录因子调控Warburg效应,但是Warburg效应转录调控的具体机制在很大程度上仍然不清楚。转录因子SIX1是器官形成的关键调控因子[21,22]。SIX1敲除的小鼠胚胎存在着器官发育缺陷的现象,并且SIX1敲除小鼠出生后会立即死亡[23,24]。目前已报道,SIX1在多种肿瘤细胞中高表达,例如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌等,且SIX1过表达预示着临床预后不良[25-31]。SIX1通过调控细胞周期进程和上皮细胞间质转型,促进肿瘤生长和转移[32-34]。然而,SIX1是否调控肿瘤糖代谢仍不清楚。我们通过RNA-seq转录组测序分析发现,SIX1调控糖酵解基因并参与糖酵解通路。实时定量PCR、Western blot、荧光素酶活性检测以及Ch IP实验显示,SIX1是激活多个糖酵解基因转录表达、促进有氧糖酵解的关键调控因子。从机制上来讲,免疫共沉淀、GST pull-down、His pull-down实验证明,SIX1与组蛋白乙酰化转移酶HBO1和AIB1[35-38]存在相互作用。实时定量PCR、Western blot实验显示,SIX1通过与HBO1和AIB1相互作用来促进糖酵解、肿瘤细胞生长。荧光素酶活性试验显示,miR-548a-3p直接结合在SIX1的3’-UTR区。Western blot、糖酵解产物检测、生长曲线实验发现,miR-548a-3p通过抑制SIX1来抑制糖酵解基因的表达,从而抑制糖酵解、肿瘤细胞生长。此外,miR-548a-3p/SIX1轴主要通过调控Warburg效应来调控肿瘤生长。Western blot、糖酵解产物检测、生长曲线、裸鼠成瘤实验发现,肿瘤相关的SIX1突变[39,40]会增加SIX1促进有氧糖酵解和肿瘤细胞生长的能力。18F-PET显像发现,SIX1敲除的胎鼠糖摄取能力明显低于野生型胎鼠。在临床上,18F-PET显像发现,SIX1高表达、miR-548a-3p低表达的乳腺癌病人糖摄取能力高。免疫组化分析发现,SIX1与PGK1、LDHA糖酵解基因呈正相关,miR-548a-3p与SIX1、PGK1、LDHA糖酵解基因呈负相关。临床资料分析显示,mi R-548a-3p低表达预示着乳腺癌患者的预后不良。总的说来,miR-548a-3p/SIX1轴将糖酵解与肿瘤紧密联系起来,为靶向糖代谢的抗癌药物提供了新途径,为恶性肿瘤的预后提供有用信息。