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精神分裂症患者中约有20%-35%的患者经两个化学结构不同的第二代抗精神病药物治疗无效,被诊断为难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia,TRS)。难治性精神分裂症的病因及病理机制尚不明确,寻找有效且可用于临床诊疗的分子标记物,推动TRS精准医疗的发展尤为重要。神经调节素-1(neuregulin1,NRG1)基因已被证实是一种精神分裂症易感基因,已有研究证实个体间NRG1基因多态性与抗精神病药物的疗效及不良反应存在显著相关性,可作为难治性精神分裂症潜在的分子标记物。因此,我们收集入组了420例精神分裂症患者,通过MassARRAY基因分型技术对40个NRG1基因TagSNP位点进行检测,结果显示NRG1基因rs77493513,rs6982890,rs7834206位点在TRS患者和非TRS患者间存在显著差异(校正后P值<0.05)。GCBI数据库分析结果发现NRG1基因可能激活EGFR,ERB2,ERB3,ERB4蛋白,受转录因子CREB调控,与CDC5L,DLG4,EGFR,ERB2/3/4,IXZF4,LIMKI蛋白相互作用,靶向hsa-miR-124-3p分子。为进一步验证以上预测结果,发现新的分子标记物,本课题组进行了mRNA-seq和small RNA测序技术检测。转录组测序结果显示TRS较非TRS患者,GSTM1,NRG1,SIGLEC8,VSTM4,MT-ATP8,OLIG2,RHPN2,SPP1,SYCP2L,NRXN1表达显著下调,MAO-B,HBE2,KRC2,HIST1H4D,CARD17,SHROOM4,BNIP3P11,AIFM3,GADD45G,METTL7B表达显著上调。KEGG通路富集分析结果显示:酒精成瘾相关通路,PI3K/Akt通路。NRG1-ERbB信号通路,能量代谢功能障碍通路,酒精成瘾通路上的基因变异可能是影响TRS药物治疗效果的关键因素。Small RNA测序结果显示hsa-miR-29c-5p表达在入组样本中均下调,而hsa-miR-127-3p表达显著上调。本研究采用靶基因分型和转录组测序技术对TRS患者NRG1基因分型特征及其主要转录组表达谱和非编码miRNA表达水平进行了初步分析,完成了难治性精神分裂症分子靶标的初步探索。研究所得出的结论可能对未来TRS病因学和诊断学研究将有重要意义,同时对未来抗TRS药物研发和精准用药具有指导作用。