金松双黄酮抗骨质疏松症作用的机制研究

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骨是一种动态变化的组织。破骨细胞的骨吸收活性和成骨细胞的骨形成活性,共同维持骨的动态平衡。这种平衡被打破容易导致骨疾病的发生。破骨细胞的数量过多或是骨吸收活性过强,将会导致骨质流失,容易引起骨质疏松症。目前骨质疏松的治疗方案主要是通过降低骨吸收或促进骨形成来实现的。有报道称金松双黄酮(Sc)具有保护成骨细胞,促进骨形成的作用,但是对破骨细胞的影响和作用机制尚未有报道。本研究旨在探讨金松双黄酮对破骨细胞的影响及其作用机制,以及对LPS(脂多糖)诱导的小鼠骨丢失模型的影响。本研究通过体外分离培养小鼠骨髓单核细胞(BMMs),并用细胞因子M-CSF和RANKL诱导分化成破骨细胞。用不同浓度的金松双黄酮溶液刺激破骨细胞,探讨对破骨细胞的生存、分化和功能的影响。采用Real-time PCR和Westernblotting方法检测金松双黄酮对破骨细胞相关基因的转录以及对NF-κB和MAPK信号通路的影响。结果显示金松双黄酮能够抑制破骨细胞的分化成熟和骨吸收活性,并有剂量依赖性。同时还能够抑制破骨细胞相关基因,如Cts K、MMP-9、TRAP、NFATc1和C-Fos的转录,抑制NF-κB信号通路的活化,但是对MAPK信号通路的磷酸化并无作用。为了进一步研究金松双黄酮对骨质疏松症的治疗效果,我们使用LPS腹腔注射建立了小鼠骨丢失模型。LPS是革兰氏阴性菌外壁的重要组成部分,促进炎性因子的产生,如TNF-α、IL-6、IL-1β等,造成体内炎性环境,促进破骨细胞的形成和活化,导致炎性骨丢失。在本研究中,小鼠被随机分为对照组(SHAM)、模型组(LPS)和加药组(LPS+Sc)。小鼠每隔两天注射一次7.5μg/g体重量的LPS或盐水,在LPS注射前1h,给予药物或盐水。LPS首次注射后第八天安乐死处死小鼠,收集小鼠腿骨。采用TRAP染色、HE染色和Micro-CT方法,检测金松双黄酮对破骨细胞的活性以及骨组织结构的影响。结果显示,金松双黄酮在体内能够抑制破骨细胞的形成,明显改善由LPS引起的骨小梁断裂、骨密度降低。通过以上实验得出,在体外,金松双黄酮通过抑制NF-κB信号通路活化,下调下游破骨细胞分化关键转录因子C-Fos和NFATc1的表达水平,进而抑制破骨细胞分化标志性基因的表达,最终使得破骨细胞的分化成熟和骨吸收功能得到抑制。在体内,金松双黄酮同样可以抑制破骨细胞的活性,改善由LPS引起的骨丢失症状。体内和体外实验结果表明,金松双黄酮具有抑制破骨细胞分化及骨吸收功能的作用,可以作为治疗骨质疏松症的候选药物进一步研究。
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