瑞替加滨的合成工艺及阿齐沙坦有关物质的合成研究

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癫痫,是慢性反复发作性短暂脑功能综合征。目前,癫痫全球患病率约为0.5-1%(约5000万例)。就癫痫患者自身而言,目前世界各国对于癫痫的歧视现象一直是长期存在且难以消除,癫痫这一病症对人类造成了巨大的身心伤害。瑞替加滨(又名依佐加滨)是由葛兰素史克/Valeant制药公司研发的一种神经元钾通道开放剂和GABA增强剂,于2011年3月29日在欧盟(商品名为Trobalt)获准上市,并于同年由美国FDA(商品名为Potiga)批准上市,用于成人癫痫部分发作的辅助治疗。本文以间氟苯胺为起始原料,经乙酰化、硝化制得N-(5-氟-2-硝基苯基)乙酰胺(3),3与对氟苄胺反应得到N-{5-[(4-氟苄基)胺]-2-硝基苯基}乙酰胺(4),4经过去乙酰化、还原、酰化即得目标产物瑞替加滨。目标化合物的结构经熔点(mp)、核磁共振氢谱、碳谱(1H-NMR,13C NMR)和质谱(MS)确证,总收率为39.6%。该合成工艺操作简便,适合工业化生产。杂质研究是药品研发的一项重要内容。阿齐沙坦是由日本武田公司研发的血管紧张素II受体拮抗剂。我们对阿齐沙坦合成工艺和反应机理进行分析,推测其中可能产生的杂质,合成了8种阿齐沙坦有关物质A,B,C,D,H,I,J,K并进行结构确证。这8种有关物质的合成为阿齐沙坦的生产工艺的改良以及确定阿齐沙坦有关物质所引起不良反应都具有重要意义。
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