【摘 要】
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树鼩隶属于攀鼩目,与啮齿类动物相比,树鼩与人类的系统发育关系更加密切,已成为一种新型实验动物,乳腺肿瘤在树鼩中属于一种高发肿瘤,现已成功诱导树鼩构建乳腺肿瘤动物模型,因此,树鼩是一种研究乳腺肿瘤发生机制的理想实验动物。乳腺导管内乳头状瘤主要由导管上皮细胞的异常增殖引起,由于其与异型性,乳腺导管内原位导管癌和乳腺癌的关联和潜在进展,它被归类为高风险的前体病,此病具有一定的癌变率,利用树鼩开展自发性乳
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树鼩隶属于攀鼩目,与啮齿类动物相比,树鼩与人类的系统发育关系更加密切,已成为一种新型实验动物,乳腺肿瘤在树鼩中属于一种高发肿瘤,现已成功诱导树鼩构建乳腺肿瘤动物模型,因此,树鼩是一种研究乳腺肿瘤发生机制的理想实验动物。乳腺导管内乳头状瘤主要由导管上皮细胞的异常增殖引起,由于其与异型性,乳腺导管内原位导管癌和乳腺癌的关联和潜在进展,它被归类为高风险的前体病,此病具有一定的癌变率,利用树鼩开展自发性乳腺导管内乳头状瘤发病机制的研究,可以为探讨乳腺导管内乳头状瘤的致瘤机制提供理论及实验基础。本研究应用Illumina二代测序平台对3例树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织及正常乳腺组织样本进行全转录组深度测序,进行差异表达miRNA与mRNA、lncRNA、circRNA的关联分析。采用数据非依赖采集质谱方法对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤肿瘤组织与正常乳腺组织进行蛋白定量比较,寻找差异表达蛋白,并对差异蛋白进行GO及KEGG通路富集分析;将鉴定到的可靠性蛋白与之相应的基因的转录本进行综合关联比较分析。采用全基因组亚硫酸氢盐测序技术及生物信息学方法检测树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织和正常对照组树鼩乳腺组织的全基因组DNA甲基化谱及其调控的靶基因。本研究对3例树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织和3例正常树鼩乳腺组织,通过RNA-seq技术,发现了与乳腺导管内乳头状瘤相关的62条差异表达mRNA,上调的39条,下调的23条;50条差异表达lncRNA,上调的39条,下调的11条;32条差异表达circRNA,上调的25条,下调的7条;165条差异表达miRNA,上调的80条,下调的85条。差异表达miRNA靶基因的KEGG富集分析显示,234个差异基因富集在MAPK信号通路上;65个差异基因富集在催乳素信号通路上。联合全转录组测序数据,LNPEP为显著差异表达mRNA。蛋白组学方面,共找到2127个差异表达蛋白,其中上调蛋白1077个,下调蛋白1050个,在转录组和蛋白组学的联合分析中发现,12个差异基因富集在DNA修复系统中。CG位点差异甲基化区域分析结果显示:共发现了 5540个DMRs,其中上调1320个,下调4420个;有19个差异DMR相关基因富集在MAPK信号通路上。我们对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织进行了整合的定量蛋白质组、转录组和甲基化组分析,数据集揭示了与正常乳腺组织相比,树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤组织特异性甲基化,基因和蛋白质表达的变化情况。首先进行全转录组数据关联分析,催乳素信号通路上的JAK2和STAT为上调基因、MAPK信号通路上的P38为下调基因;联合全转录组测序数据分析LNPEP在肾素-血管紧张素系统中为下调基因,在转录组和蛋白组学的联合分析中发现,RFC、PCNA、PRA和Po1δ富集到DNA修复系统上且均为高表达;在全基因组DNA甲基化CG位点的DMRs相关基因的富集分析中显示ASK1和PTP在MAPK信号通路上为上调基因,因此,预测MAPK信号通路上的P38、ASK1、PTP基因,催乳素信号通路上的JAK2和STAT基因,肾素-血管紧张素系统上的LNPEP基因和DNA错配修复系统上的RFC、PCNA、PRA、Po1δ可能参与自发性乳腺导管内乳头状瘤。通过多组学整合分析鉴定LNPEP、P38、AST1、PTP、PRA、RFC为树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的发生发展的候选靶基因并构建网络互作图。我们的研究首次对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤组织中的DNA甲基化谱进行了系统的探索,这些新的甲基化位点可能是对抗乳腺肿瘤的重要候选位点;提供了一个全面的基因组资源,以探索乳腺导管内乳头状瘤分子、蛋白和表观遗传调控的功能;扩展了目前对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤生物学的理解,并为探索乳腺导管内乳头状瘤的发生发展的研究提供了坚实的基础。
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第一部分:老年重症CAP患者机械通气治疗的临床分析APACHEⅡ评分≥26.8分、SOFA≥6分,GCS<13分时NIV组和IMV组的住院病死率差异无统计学意义。NIV组严重免疫抑制比例、使用糖皮质激素治疗的比例、收缩压和舒张压、病情最重时血Hb、PLT、ALB明显高于IMV组;而IMV组阿尔茨海默病的的比例、昏迷的比例、肌酐、尿素、血钠、血氯的水平、脓毒症休克比例、HAP 比例均明显高于NIV组
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