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第一部分伊马替尼及其活性代谢物去甲基伊马替尼血浆浓度测定方法的建立目的:建立测定伊马替尼（Imatinib,IM）及其活性代谢物去甲基伊马替尼（N-desmethyl imatinib,NDI）血浆药物浓度的HPLC-MS/MS方法,并用于监测胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor,GIST）患者在服用伊马替尼治疗达稳态后体内伊马替尼及去甲基伊马替尼浓度,为临床个体化用药提供依据。研究方法:以地西泮为内标,血浆样本用乙腈沉淀蛋白,采用Agilent Eclipse XDB C18（50.0×4.6 mm i.d.,2.7μm）色谱柱进行分析,以0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,流速为0.8 m L/min,柱温为40℃;ESI离子源,应用多反应监测模式（MRM）并结合正离子扫描分析,用于定量的反应离子对分别为m/z494.5→394.2（IM）,m/z 480.2→393.9（NDI）,m/z 285.1→193（IS）。同时对所建立的方法进行专属性、线性范围、精密度、准确度、稳定性等方法学验证。结果:伊马替尼和去甲基伊马替尼的血药浓度在504000 ng/m L（r2=0.9971）及10-800 ng/m L（r2=0.9991）范围内线性关系良好,定量下限分别为50 ng/m L和10 ng/m L。日内、日间精密度RSD（%）小于15%;提取回收率及基质效应均在85.0%115.0%范围内,稳定性、稀释试验均符合生物样本分析要求。结论:建立的方法灵敏、快速、专属性强,能够同时测定血浆中伊马替尼及其活性代谢物去甲基伊马替尼的浓度。本方法可用于伊马替尼治疗药物浓度监测和临床药代动力学等方面的研究。第二部分伊马替尼及去甲基伊马替尼血浆浓度与GIST患者疗效相关性及影响因素分析目的:应用所建立的HPLC-MS/MS方法测定服用甲磺酸伊马替尼治疗的GIST患者血浆中伊马替尼及去甲基伊马替尼的浓度。分析伊马替尼及去甲基伊马替尼的血药浓度与临床疗效的相关性,确定影响伊马替尼及去甲基伊马替尼血药浓度的因素,指导临床合理用药。研究方法:应用HPLC-MS/MS方法测定我院于2017年10月2019年9月收治的使用伊马替尼治疗的GIST患者体内伊马替尼及去甲基伊马替尼的浓度。并以血药浓度和代谢比率（去甲基伊马替尼与伊马替尼浓度的比值）评价伊马替尼、去甲基伊马替尼与疗效的相关性。应用Excel和SPSS19.0软件对血药浓度结果、患者基本信息、临床疗效、影响因素等进行统计分析。结果:本研究共收集115例患者,其中男性56例,女性59例,年龄2279岁,伊马替尼和去甲基伊马替尼的血药浓度分别为1399.15±426.45 ng/m L和307.75±131.94 ng/m L。以疾病控制率（DCR）考察治疗的预后情况,以代谢比率评价去甲基伊马替尼在治疗中所起到的作用。在服用400 mg/d组中,伊马替尼血药浓度与疾病控制率在统计学中有显著性差异(χ2IM=7.125,P=0.008),当伊马替尼血药浓度≥1100 ng/m L时获益率更高;代谢比率与疗效之间有明显统计学意义(χ2代谢比率=10.517,P=0.003),随着代谢比率增加,获益率在降低;当代谢比率<0.162时,疾病控制率较高,而当代谢比率>0.274时,患者发生疾病进展的风险提高。在对伊马替尼及其代谢物体内浓度影响因素研究中,伊马替尼血药浓度与剂量、性别、疾病复发转移相关,代谢物去甲基伊马替尼浓度与临床特征无关。结论:胃肠间质瘤患者疾病控制率与伊马替尼血药浓度和代谢比率相关,伊马替尼血药浓度超过1100 ng/m L能够增加患者获益;代谢比率>0.274时,疗效减弱,提示疾病进展的风险增加。