鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是鼻咽上皮来源的恶性肿瘤，多发于鼻咽顶部和咽隐窝。鼻咽癌的发病具有明显的地域性特点，中国南方为高发区。在鼻咽癌高发地区，年发病率达到25/10万人，比大部分其它低发地区国家高25倍以上。大量的研究表明，鼻咽癌是一种多因素、多步骤的复杂性疾病，遗传因素、Epstein-Barr病毒（EBV）感染以及环境暴露等因素都与其发生发展有关。　　 在遗传易感性研究方面，大量的关联分析和连锁分析研究表明，人类白细胞抗原（HLA）亚型与鼻咽癌易感性有密切关系。中山大学肿瘤防治中心课题组以及其它研究者利用连锁分析，分别将中国南方家族性鼻咽癌的易感基因定位在4p15.1-q12、3p21和5p13染色体区。另一方面，基于候选基因的关联分析也发现若干鼻咽癌的易感基因。然而，这些连锁分析结果只能解释小部分家族性鼻咽癌的遗传易感性，而基于候选基因策略的研究受限于小样本量，结果有争议。全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）是近年来用于筛查复杂疾病的中等或更低风险度易感基因最为有效的方法策略。最近，一项基于台湾人群的GWAS研究表明 HLA-A基因以及位于GABBR1和HLA-F基因之间的位点分别与鼻咽癌的发病风险相关。另一项基于马来西亚华人的GWAS发现3p21染色体区的ITGA9基因与鼻咽癌的发病相关。但是，这两项研究涉及样本量较小，未能发现与鼻咽癌发病相关的低风险易感基因。　　 本研究开展了目前世界上最大规模样本量的鼻咽癌GWAS，涉及中国南方人群的1583例鼻咽癌病例和1894例对照的464328常染色体SNP；并且，在首轮验证阶段，对独立的广东和广西样本人群（共计3507例鼻咽癌病例和3063例对照）进行49个SNP的分型和关联分析；在进一步验证中，利用279个广东鼻咽癌三体家系确认7个SNP的关联强度。最后，我们发现3个新的鼻咽癌易感基因位点，包括位于13q12的TNFRSF19基因（rs9510787，Pcombined=1.53×10-9，OR=1.20）、3q26的MDS1-EVI1基因（rs6774494，Pcombined=1.34×10-8，OR=0.84）和9p21的CDKN2A/2B基因家族（rs1412829，Pcombined=4.84×10-7，OR=0.78）；并且，我们肯定了HLA区域与鼻咽癌发病的高度相关性，发现存在多个相互独立的关联信号，包括rs2860580（Pcombined=4.88x10-67，OR=0.58）、rs2894207（Pcombined=3.42×10-33，OR=0.61）和rs28421666（Pcombined=2.49×10-18，OR=0.67）。同时，我们探讨了本研究设计的优势和HLA在鼻咽癌发病风险的重要作用。　　 本研究发现了鼻咽癌3个新的易感基因TNFRSF19、MDS1-EVI1和CDKN2A/2B，为阐明鼻咽癌的发病机理提供了新的思路，重申了TGF-β和JNK信号转导通路的重要作用，指出免疫细胞、造血细胞与上皮细胞之间的信号传导可能参与鼻咽癌的发生发展。同时，这些易感基因均与白血病发生相关，提示鼻咽癌和血液类恶性肿瘤可能存在部分相似的致病机理。另一方面，本研究将继续进行鼻咽癌易感基因的筛查和精确定位，并探讨EBV感染和环境因素的影响，以期为研发鼻咽癌的风险预测模型打下基础。